胆固醇稳态相关基因LIPC/LIPG/CETP/ABCB11/APOH在溃疡性结肠炎中的致病机制研究

本研究通过整合GSE75214等4个GEO数据集，运用机器学习算法筛选出LIPC、LIPG、CETP、ABCB11和APOH等5个胆固醇稳态关键基因，揭示其在溃疡性结肠炎(UC)发病中的调控作用，为探索UC的脂代谢异常机制提供新靶点。

　　

溃疡性结肠炎(UC)作为一种慢性炎症性肠病，其反复发作的腹泻、腹痛和直肠出血症状严重困扰患者生活。尽管已知遗传易感性、环境因素和免疫异常共同参与发病，但胆固醇代谢(CM)在UC中的作用机制仍是未解之谜。随着西方饮食模式普及，UC在发展中国家发病率持续攀升，而临床治疗仍面临复发率高、药物副作用明显等挑战，亟需探索新的病理机制和治疗靶点。

河南省科技厅资助的研究团队通过生物信息学与机器学习相结合的策略，在《The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology》发表重要成果。研究人员从GEO数据库获取GSE75214等4个数据集共248例样本（187例UC患者vs 46例对照），运用差异表达分析筛选2528个差异表达基因(DEGs)，结合随机森林、Lasso回归和支持向量机(SVM)三种算法，最终锁定LIPC（肝脂酶）、LIPG（内皮脂酶）、CETP（胆固醇酯转移蛋白）、ABCB11（胆汁盐输出泵）和APOH（载脂蛋白H）5个胆固醇稳态核心基因。

关键技术包括：①多数据集合并与批次校正；②GO/KEGG通路富集分析；③机器学习特征筛选；④受试者工作特征(ROC)曲线验证。

【主要发现】

1. 差异基因鉴定：通过火山图和热图显示1479个上调基因和1049个下调基因，其中胆固醇稳态相关通路显著富集。

2. 枢纽基因筛选：三种机器学习方法交叉验证确定5个关键基因，其ROC曲线下面积(AUC)均>0.7，显示良好诊断价值。

3. 机制探索：LIPC和LIPG通过调节高密度脂蛋白(HDL)代谢影响肠黏膜修复；CETP介导的胆固醇逆向运输障碍与炎症持续相关；ABCB11异常导致胆汁酸淤积，APOH则可能通过抗磷脂抗体途径参与自身免疫反应。

讨论部分指出，这是首次系统揭示胆固醇稳态基因网络在UC中的调控作用：LIPC/LIPG失衡可能破坏肠上皮屏障功能，CETP变异与Th17细胞过度活化相关，而ABCB11突变已被证实与儿童UC严重程度正相关。特别值得注意的是，APOH作为新型自免标志物，其表达水平与疾病活动指数(DAI)呈显著负相关。

该研究不仅为UC的分子分型提供脂代谢维度，其发现的5个基因靶点更具转化医学价值——例如CETP抑制剂（如安塞匹）或可成为UC治疗新选择。未来研究需进一步通过类器官模型和基因敲除实验验证这些基因的因果关联，推动"代谢-免疫"调控网络理论在IBD领域的应用突破。