双免疫疗法改写dMMR/MSI-H转移性结直肠癌一线治疗格局：CheckMate 8HW研究突破性进展

【编辑推荐】针对dMMR/MSI-H mCRC患者现有免疫单药疗效有限的问题，Thierry André团队通过国际多中心III期CheckMate 8HW研究证实，nivolumab联合ipilimumab双免疫方案较化疗（一线）或nivolumab单药（全线）显著提升PFS（HR 0.21/0.62）和ORR（71% vs 58%），且亚洲亚组PFS获益更显著（HR 0.03），为这类难治性患者确立新标准。

　　

在肿瘤治疗领域，微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）一直是个特殊存在。这类占mCRC约5%的患者，虽然对传统化疗响应不佳，却因高肿瘤突变负荷带来的"热肿瘤"微环境，成为免疫治疗的理想靶点。KEYNOTE-177研究虽已确立pembrolizumab单药的一线地位，但45.1%的客观缓解率（ORR）和29.4%的疾病进展（PD）率仍不尽如人意，且存在早期PFS曲线交叉现象。更棘手的是，临床实践中约12-13%患者存在当地检测假阳性，这些错配修复正常（pMMR）患者对免疫治疗几乎无响应。

为突破这一困境，中国研究人员团队通过国际多中心III期CheckMate 8HW研究，探索nivolumab（PD-1抑制剂）联合ipilimumab（CTLA-4抑制剂）的协同效应。该研究采用随机、开放标签设计，纳入839例未经免疫治疗的dMMR/MSI-H mCRC患者，分三组接受双免疫（n=354）、单免疫（n=353）或化疗（n=132）治疗。创新性地采用12周诱导期（双药Q3W/单药Q2W）接nivolumab维持（480mg Q4W持续2年）的给药方案，并通过中心实验室复核dMMR/MSI-H状态确保人群准确性。

关键技术包括：1）采用盲法独立中心评估（BICR）判定主要终点；2）基于肿瘤部位和既往系统治疗分层随机；3）预设亚组分析探索BRAF V600E、RAS突变等生物标志物影响；4）引入PFS2（首次后续治疗后PFS）评估长期获益；5）对亚洲人群进行特异性分析。

主要研究结果

1. 一线治疗优势：双免疫组较化疗组显著延长PFS（54.1月 vs 16.5月，HR 0.21），12个月PFS率提升23.7%（79% vs 55.3%），且PD率降低13.4个百分点（16% vs 29.4%）。

2. 全线治疗突破：较nivolumab单药，双药组中位PFS未达到（单药组39.3月），ORR绝对值提高13%（71% vs 58%），完全缓解（CR）率达30%。

3. 特殊人群获益：亚洲亚组PFS HR低至0.03；肝转移患者HR 0.11，腹膜转移HR 0.19；BRAF V600E突变组HR 0.62。

4. 安全性可控：3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率22%，因AE停药率14%，未出现新的安全信号。

机制与讨论

该研究揭示了双免疫疗法通过阻断PD-1和CTLA-4双重免疫检查点，协同激活T细胞抗肿瘤效应的分子机制。值得注意的是，中心实验室复核发现12-13%当地判定的dMMR/MSI-H患者实为pMMR，这类患者双免疫组PFS仅1.9月（化疗组11.5月），凸显精准分型的必要性。

在临床转化方面，研究首次证实：1）双免疫可克服单药治疗的早期进展难题；2）PFS2分析显示一线双药降低72%后续进展风险（HR 0.28）；3）30%的CR率为器官保留提供可能。但遗留问题包括：单药进展后交叉使用双药是否有效？长期缓解患者停药后复发如何再挑战？

这项发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究，不仅改写了dMMR/MSI-H mCRC的一线治疗标准，更通过严谨的中心复核机制为精准免疫治疗树立新范式。随着随访延长，双免疫疗法在局部晚期患者新辅助治疗、器官保留等领域的拓展应用值得期待。