芝麻素通过调控HMOX1抑制铁死亡和凋亡缓解对乙酰氨基酚肾毒性的机制研究

本研究揭示了芝麻素（Ses）通过上调血红素加氧酶1（HMOX1）表达，显著抑制对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肾小管铁死亡和凋亡。实验证实Ses能改善肾功能指标（Scr/BUN/LDH），降低氧化应激（ROS/MDA）和炎症因子（IL-6/IL-1β/TNF-α），并通过调控GPX4/SLC7A11和Bax/Bcl-2通路发挥双重保护作用。该发现为药物性肾损伤防治提供了新策略。

　　

背景

对乙酰氨基酚（APAP）作为常用解热镇痛药，过量使用会导致急性肾损伤。芝麻素（Ses）是从芝麻中提取的木脂素化合物，具有抗氧化、抗炎等多重生物活性。既往研究表明APAP肾毒性与氧化应激（OS）和炎症密切相关，但铁死亡和凋亡的协同作用机制尚未阐明。

方法学创新

研究采用C57BL/6小鼠构建APAP肾损伤模型，设对照组、APAP组及低中高剂量Ses干预组（25/50/100 mg/kg）。体外实验选用人肾近曲小管细胞（HK-2），通过CCK-8检测细胞活力，结合转录组学（GSE141628数据集）筛选差异基因（DEGs）。采用网络药理学预测靶点，并通过分子对接验证Ses与HMOX1的结合活性（-8.8 kcal/mol）。

关键发现

1. 病理改善：Ses预处理显著减轻APAP引起的肾小管扩张（PAS评分降低51%）、刷状缘脱落等病变，使血清肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）水平恢复近正常值。

2. 炎症调控：免疫组化显示Ses使CD68⁺巨噬细胞浸润减少63%，ELISA检测到IL-6和TNF-α水平下降2.1-2.8倍。

3. 氧化应激缓解：流式细胞术证实Ses使肾脏ROS降低42%，同时提升超氧化物歧化酶（SOD）活性1.7倍，谷胱甘肽（GSH）含量增加2.3倍。

机制解析

1. 铁死亡抑制：Western blot显示Ses上调GPX4和SLC7A11表达（分别增加1.9/2.2倍），下调转铁蛋白受体（TfR1）和铁蛋白（FTH1/FTL）。铁含量检测证实Ses组肾脏铁蓄积减少58%。

2. 凋亡调控：TUNEL染色显示Ses使凋亡细胞减少67%，同时调节Bax/Bcl-2比例至接近对照组水平。

3. 核心靶点验证：HMOX1激动剂hemin可模拟Ses的保护作用，而抑制剂锌原卟啉（ZnPP）则完全阻断Ses效应，证实HMOX1是关键介质。

研究意义

该研究首次阐明Ses通过HMOX1-GPX4/Bcl-2轴协同抑制铁死亡和凋亡的分子机制，为APAP肾毒性提供了新型营养干预策略。未来需进一步探索HMOX1在铁代谢中的精确调控网络。

技术亮点

1. 多组学整合：结合转录组学（筛选2745个DEGs）、网络药理学（60个预测靶点）和分子对接

2. 双死亡通路验证：同步检测铁死亡标志物（GPX4/SLC7A11）和凋亡指标（Bax/Bcl-2）

3. 剂量梯度设计：体内实验设置25-100 mg/kg三重剂量，明确量效关系

局限性

1. 动物给药方式与人类膳食摄入存在差异

2. 未使用HMOX1基因敲除模型进行反向验证

3. ZnPP可能存在脱靶效应

应用前景

研究结果支持Ses作为功能性食品成分在药物性肾损伤预防中的应用潜力，尤其适用于长期服用APAP的高危人群。后续可开展临床前转化研究优化给药方案。