新型环状结构CD19/CD22双靶点CAR-T治疗高危弥漫大B细胞淋巴瘤合并噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的病例研究

本文报道了一例采用新型环状结构CD19/CD22双靶点嵌合抗原受体T细胞（CD19/CD22 BS LoopCAR-T）治疗高危弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）合并噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）的成功案例。患者经治疗后仅出现1级细胞因子释放综合征（CRS），未发生免疫效应细胞相关HLH样综合征（IEC-HS），并在16个月随访中维持完全缓解（CR）。该研究为双靶点CAR-T在复杂血液肿瘤中的应用提供了重要临床证据。

　　

Abstract

研究探讨了新型环状结构CD19/CD22双靶点CAR-T（CD19/CD22 BS LoopCAR-T）在高危DLBCL合并HLH患者中的疗效与安全性。病例分析显示，该疗法可实现快速疾病控制且毒性可控。

Introduction

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是由免疫失调介导的致命性疾病，与弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）共病时临床处理尤为棘手。尽管CD19 CAR-T在复发/难治性DLBCL中展现潜力，但约50%患者一年内复发。CD22在DLBCL中高表达，双靶点策略可能改善预后。值得注意的是，CAR-T治疗可能引发免疫效应细胞相关HLH样综合征（IEC-HS），其与CD22靶向治疗的相关性需进一步探究。

Case Presentation

基础病情

59岁女性患者2022年10月确诊骨髓增生异常综合征伴多系发育异常（IPSS中危-1），经阿扎胞苷治疗后病情稳定。2023年8月出现持续发热，确诊为IVB期高危DLBCL合并HLH（符合HLH-2004诊断标准7/8条）。

治疗历程

接受HLH-1994方案治疗后，先后完成R-CHOP和R-DA-EPOCH各1周期。2023年12月输注1.73×10⁸个CD19/CD22 BS LoopCAR-T细胞，其结构包含CD19单链抗体（scFv）、CD22纳米抗体、CD8铰链区/跨膜区、4-1BB共刺激域及CD3ζ信号域，通过β链连接形成环状结构。

疗效与安全性

治疗后仅出现1级CRS（体温37.5°C），未发生IEC-HS。输注后30天血象恢复，3个月时PET-CT显示Deauville评分1分，达到完全缓解（CR）。后续采用BTK抑制剂奥布替尼联合PD-1抑制剂特瑞普利单抗维持治疗，随访至2025年4月无进展生存期（PFS）超16个月。

Discussion

1. LA-HLH诊疗挑战：淋巴瘤相关HLH（LA-HLH）进展迅猛，B细胞来源者更罕见。本例通过早期干预HLH-1994方案为CAR-T治疗创造条件。

2. 双靶点优势：CD19/CD22 BS LoopCAR-T通过环状结构增强双靶协同，临床前研究显示其抗肿瘤活性优于串联结构。与文献报道的CD19/CD22 CAR-T相比（Spiegel等研究ORR 62%），本例实现长期CR。

3. IEC-HS机制：CD22 CAR-T可能更易诱发IEC-HS，但本例未出现该并发症，提示新型结构或可降低风险。

该案例首次证实环状结构双靶点CAR-T在高危DLBCL合并HLH中的卓越疗效，为复杂血液肿瘤的精准治疗提供新范式。未来需扩大样本验证其长期安全性及机制。