ANTP-SmacN7通过XIAP介导的凋亡蛋白激活增强TPC-1细胞放射敏感性：甲状腺癌治疗新策略

本研究针对局部晚期/转移性甲状腺癌患者放疗耐受难题，通过合成ANTP-SmacN7融合肽，首次揭示其通过抑制XIAP（X-linked inhibitor of apoptosis protein）激活caspase-3/8/9凋亡通路，显著增强γ射线对甲状腺乳头状癌（PTC）细胞的杀伤效果，为临床放射增敏剂开发提供新靶点。

　　

甲状腺癌虽总体预后良好，但局部晚期和转移性患者仍面临治疗困境。当肿瘤侵犯气管、食管或大血管时，传统放疗往往因癌细胞对辐射的固有抵抗而疗效受限。这种放射抵抗性与凋亡抑制蛋白（IAPs）家族成员XIAP的过度表达密切相关，其通过阻断caspase凋亡通路促进肿瘤存活。如何突破这一瓶颈，成为提高甲状腺癌放疗效果的关键科学问题。

山西医科大学第三医院（山西白求恩医院）的研究团队创新性地将细胞穿透肽ANTP与促凋亡肽SmacN7融合，构建ANTP-SmacN7分子，系统探究了其对甲状腺癌细胞放射敏感性的调控机制。研究发现，该融合肽能有效穿透细胞膜，靶向抑制XIAP并激活双重凋亡通路，使低剂量γ射线（2 Gy）即可实现显著肿瘤杀伤效果，相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究主要采用四大关键技术：1）基于TCGA/GTEx数据库的XIAP生物信息学分析；2）XIAP过表达TPC-1细胞株构建；3）CCK-8/Transwell/克隆形成等多维度细胞功能检测；4）Western blot解析caspase-3/8/9等凋亡蛋白表达。

Bioinformatics analysis of XIAP expression in thyroid cancer

通过TCGA数据分析发现，XIAP在甲状腺癌中显著高表达（p<0.001），且与T分期（p=0.018）、甲状腺外侵犯（p=0.017）等不良临床特征正相关。GSEA分析显示XIAP高表达组凋亡通路显著抑制（AUC=0.63），提示其可作为放射增敏关键靶点。

Correlation analysis of XIAP and CASP family genes

蛋白互作网络证实XIAP与caspase-3/8/9存在强关联（Spearman R=0.451-0.625），肿瘤组织中caspase表达普遍下调，揭示XIAP通过双重凋亡通路调控放射抵抗性。

Impact of gamma ray on TPC-1 viability

剂量实验显示4 Gy为γ射线杀伤阈值，超过该剂量后TPC-1细胞存活率稳定在15-25%，证实其固有放射抵抗性。

Synergistic effect of ANTP-SmacN7 and gamma ray

2 Gy照射联合ANTP-SmacN7使细胞活力降低至对照组的40%（p<0.001），迁移能力下降2.3倍，克隆形成减少68%，显著优于单用放疗组（p<0.01）。

ANTP-SmacN7 mediated apoptosis

流式细胞术显示联合治疗使凋亡率提升4.8倍（p<0.001），Western blot证实XIAP表达降低同时，caspase-3/9（内源性通路）和caspase-8（外源性通路）活性形式均显著增加。

XIAP overexpression reverses radiosensitization

XIAP过表达使细胞对γ射线抵抗性增强，而ANTP-SmacN7可逆转该效应（p<0.01），证实XIAP是放射增敏的核心调控靶点。

这项研究首次阐明ANTP-SmacN7通过"一靶双通路"机制——即靶向XIAP同时激活caspase-3/9内源性和caspase-8外源性凋亡通路，突破甲状腺癌放射抵抗瓶颈。尤为重要的是，该融合肽在2 Gy低辐射剂量下即展现显著增敏效果，可大幅降低临床放疗副作用风险。研究不仅为晚期甲状腺癌提供新型联合治疗方案，其基于细胞穿透肽的递送策略更为其他难治性肿瘤的靶向治疗提供范式参考。未来需进一步探索ANTP-SmacN7在肿瘤微环境中的动态作用机制及其与免疫治疗的协同效应。