癌症中体细胞与生殖细胞聚合酶校对缺陷的比较分析：分子与临床意义

为解决POLE和POLD1基因外切酶结构域(ED)变异在体细胞与生殖细胞中的分子特征差异及其临床影响，研究人员系统比较了360例校对缺陷肿瘤和70个PPAP家系的分子特征。研究发现POLE与POLD1变异在突变谱、肿瘤类型分布和致病机制上存在显著差异，体细胞热点变异更具侵袭性，而生殖细胞变异与特定癌症谱相关。该研究为精准诊断、遗传咨询和免疫治疗提供了重要依据。

　　

在基因组稳定性维持中，DNA聚合酶ε(Pol ε)和δ(Pol δ)的外切酶校对功能至关重要。然而，当POLE和POLD1基因的外切酶结构域(Exonuclease Domain, ED)发生致病性变异时，会导致校对功能缺陷，引发超突变肿瘤。这类肿瘤虽然因高肿瘤突变负荷(TMB)而对免疫治疗敏感，但体细胞与生殖细胞变异的分子特征差异、POLE与POLD1的功能区别，以及它们与错配修复(MMR)系统的交互作用，长期以来缺乏系统研究。

西班牙贝尔维奇生物医学研究所(IDIBELL)的研究团队在《Modern Pathology》发表的重要研究，通过整合TCGA/COSMIC数据库中360例校对缺陷肿瘤和70个聚合酶校对相关息肉病(PPAP)家系的临床与分子数据，揭示了这些关键问题的答案。研究采用多组学分析方法，包括变异致病性预测(REVEL/AlphaMissense)、肿瘤突变负荷计算、微卫星状态评估(MANTIS/MSIsensor)和突变特征解析(Signal软件)，系统比较了31个ED变异的分子特征。

研究结果部分：

"Nature, frequency, and location of germline and somatic ED pathogenic variants"显示，体细胞热点变异(如POLE P286R/V411L)多位于DNA结合裂隙<6?区域，而生殖细胞常见变异(如POLE L424V)REVEL评分较低。体细胞变异75%见于子宫内膜癌，而生殖细胞变异56%导致结直肠癌。

"Clinical phenotype II: CMMRD-like presentations"发现6个POLE变异(如S297F/V411L)与儿童期癌症相关，且存在双基因遗传模式——当POLE/POLD1与MMR基因变异共存时，会引发类似宪法性错配修复缺陷(CMMRD)的早发肿瘤。

"Tumor molecular features"部分通过86例POLE肿瘤分析证实，错配修复缺陷(dMMR)使TMB中位数从129升至228 mut/Mb(p=0.0003)，且不同变异对MMR状态需求各异：A465V等变异需协同MMR缺陷驱动肿瘤，而P286R等热点单独即可致病。

讨论部分强调，Pol ε的校对功能具有单倍剂量不足特性，单个等位基因变异即可致突变；而Pol δ需双等位基因失活(LOH)或协同MMR缺陷才能引发肿瘤。这一发现解释了为何体细胞POLD1变异多伴随dMMR(5/6例)，而生殖细胞POLD1变异肿瘤多为错配修复正常(pMMR)且需LOH二次打击。

该研究首次系统阐明了聚合酶校对缺陷的分子异质性，为临床提供三大指导价值：1) 依据变异类型预测肿瘤谱和发病年龄；2) 通过突变特征(SBS10a/b/d)辅助诊断；3) 揭示双基因遗传机制对遗传咨询的重要性。这些发现将推动针对POLE/POLD1变异肿瘤的精准诊疗策略发展。