肠道菌群代谢物Pro-Leu通过C/EBP-β/NOD2/NF-κB通路加剧脓毒症急性肺损伤的机制研究

本研究通过16S rDNA测序和非靶向代谢组学，揭示脓毒症导致肠道菌群紊乱及代谢物Pro-Leu显著升高，证实其与LPS协同激活C/EBP-β/NOD2/NF-κB通路，加剧肺泡巨噬细胞炎症反应，为脓毒症相关急性肺损伤（ALI）的"肠-肺轴"调控机制提供新靶点。

　　

脓毒症作为临床常见的危重症，其诱发的急性肺损伤（ALI）死亡率高达40%，但具体机制尚未完全阐明。近年来，"肠-肺轴"理论逐渐受到关注，肠道菌群及其代谢产物如何远程调控肺部炎症成为研究热点。内蒙古自治区某研究机构（根据作者Lingzhi Cui基金标注推断）的科研团队在《Molecular Immunology》发表论文，首次揭示肠道菌群衍生二肽Pro-Leu通过激活固有免疫受体NOD2，与内毒素LPS协同加剧脓毒症肺损伤的新机制。

研究采用16S rDNA测序分析CLP（盲肠结扎穿孔）脓毒症大鼠模型肠道菌群变化，结合非靶向代谢组学筛选差异代谢物；通过分子对接预测Pro-Leu与NOD2结合模式，并利用MH-S肺泡巨噬细胞系和小鼠模型验证其对C/EBP-β/NOD2/NF-κB通路的激活作用。

【分子对接】

AlphaFold预测的NOD2蛋白结构与Pro-Leu分子对接显示，该二肽通过氢键与NOD2的ARG⁷⁶²、GLU⁷⁶⁶等关键氨基酸残基结合，结合能为-5.8 kcal/mol，提示稳定相互作用。

【CLP诱导急性肺损伤】

CLP组大鼠肺组织病理显示肺泡壁增厚、炎性细胞浸润显著增加，TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子水平较Sham组升高2-3倍（p<0.01），同时肠道菌群中Bacteroidetes和Escherichia-Shigella丰度显著上升。

【讨论与结论】

研究发现脓毒症导致肠道菌群α多样性降低，致病菌Escherichia-Shigella（志贺菌属）增殖伴随Pro-Leu水平升高。该代谢物通过激活肺泡巨噬细胞NOD2受体，上调C/EBP-β表达，促进NF-κB磷酸化（p-NF-κB），与LPS产生协同促炎效应。研究首次阐明Pro-Leu作为"肠-肺轴"信号分子的病理作用，为脓毒症ALI提供了新的生物标志物和治疗靶点。

该成果的创新性在于：①发现Pro-Leu是连接肠道菌群失调与肺部炎症的关键代谢物；②揭示C/EBP-β/NOD2/NF-κB通路在肠源性肺损伤中的核心地位；③提出靶向干预肠道菌群代谢可能成为脓毒症ALI的辅助治疗策略。研究获得国家自然科学基金（81971858）等多项资助，为临床防治脓毒症多器官功能障碍提供了理论依据。