BRAFV600E突变通过ERK/AP1通路上调NGEF增强甲状腺癌侵袭迁移能力的机制研究

本研究针对BRAFV600E突变甲状腺癌临床治疗中面临的抑制剂耐药问题，通过多组学分析和功能实验揭示了NGEF作为下游效应分子的关键作用。研究人员发现NGEF在BRAFV600E突变甲状腺癌中特异性高表达，通过EMT途径促进肿瘤转移，并证实其受BRAFV600E/ERK/AP1信号轴调控。该研究为克服BRAFi耐药提供了新靶点，具有重要转化医学价值。

　　

甲状腺癌作为近40年来全球发病率增长最快的恶性肿瘤之一，其治疗面临严峻挑战。其中BRAFV600E突变作为甲状腺癌最常见的遗传变异，虽然已有靶向抑制剂应用于临床，但患者常在12个月内出现耐药复发。这种治疗困境背后，隐藏着怎样的分子机制？是否存在新的干预靶点？广西医科大学第一附属医院的研究团队在《Biochemistry and Biophysics Reports》发表的重要成果，为我们揭开了这一谜题的关键部分。

研究团队采用TCGA和GEO数据库挖掘、32对临床样本验证、细胞功能实验和分子机制研究相结合的策略。关键技术包括：基于公共数据库的生物信息学分析、免疫组化检测临床样本NGEF表达、构建BRAFV600E突变细胞模型、通过siRNA和过表达载体调控NGEF、Transwell和划痕实验评估细胞迁移侵袭能力、Western blot检测EMT标志物、双荧光素酶报告基因验证转录调控机制。

研究结果部分：

"NGEF上调与人类甲状腺癌疾病进展显著相关"显示，通过多中心数据分析和临床样本验证，NGEF在甲状腺癌组织中的表达显著高于正常组织，且与肿瘤大小、淋巴结转移、TNM分期和不良预后正相关。

"NGEF在BRAFV600E突变甲状腺癌中表达显著增加"证实，BRAFV600E突变通过激活ERK信号通路特异性上调NGEF表达，在细胞模型和临床样本中均观察到这种关联。

"NGEF通过激活EMT促进BRAFV600E突变甲状腺癌的迁移和侵袭"部分揭示，NGEF可调控MMP2/9、N-cadherin、Vimentin等EMT关键分子，功能实验证明其显著增强肿瘤细胞的转移能力。

"BRAFV600E突变通过ERK/AP1通路上调NGEF表达"机制研究中，通过抑制剂处理、转录因子预测和双荧光素酶报告实验，首次证实AP1转录因子复合物（c-Fos/c-Jun）直接结合NGEF启动子区域，介导BRAFV600E突变对NGEF的转录调控。

这项研究不仅阐明了BRAFV600E突变甲状腺癌侵袭性强的分子机制，更重要的是发现了NGEF这一潜在治疗靶点。作为Rho家族GEFs成员，NGEF通过整合BRAFV600E信号与EMT进程，成为连接致癌突变与肿瘤转移的关键节点。研究提出的BRAFV600E/ERK/AP1/NGEF信号轴，为开发克服BRAFi耐药的新型联合治疗方案提供了理论依据，对实现甲状腺癌精准治疗具有重要临床意义。