AAV-微型抗肌萎缩蛋白基因疗法为杜氏肌营养不良提供长效心脏保护：药物与运动性损伤的机制突破

针对杜氏肌营养不良(DMD)患者因肌萎缩蛋白(dystrophin)缺失导致的心肺衰竭难题，研究人员通过AAV载体递送微型抗肌萎缩蛋白(AAV-μUtro)，在mdx小鼠模型中证实其可显著降低心肌肌钙蛋白I(cTnI)水平、减少Evans Blue Dye摄取，并改善运动后心脏重塑，为DMD儿童心脏病变提供持久治疗新策略。

　　

杜氏肌营养不良(DMD)作为儿童最常见的致死性肌肉退行性疾病，其根源在于肌萎缩蛋白(dystrophin)基因突变。患者通常在20岁前因进行性心肺衰竭死亡，现有基因疗法虽尝试通过腺相关病毒(AAV)递送微型dystrophin，但存在免疫原性风险、长期疗效不确定及心脏保护证据不足等瓶颈。微型抗肌萎缩蛋白(μUtro)因其结构紧凑且免疫原性低的优势成为新希望，然而其在心脏保护方面的潜力尚未系统评估——这恰是决定DMD患者生存质量的关键。

研究人员通过建立mdx小鼠（DMD模型动物）的药物诱导和运动诱导双重心脏损伤模型，首次系统评估了AAV-μUtro的长期心脏保护效应。实验显示，经AAV-μUtro治疗的mdx小鼠在心脏应激后，血清心肌损伤标志物心肌肌钙蛋白I(cTnI)水平显著降低，心肌细胞膜完整性改善（Evans Blue Dye摄取减少）。更令人振奋的是，治疗组小鼠在10个月后的日常跑步训练中，不仅运动耐力提升，更避免了心室扩张和纤维化等病理性重构。这些发现发表于《Molecular Therapy》，证实AAV-μUtro能同时抵御急性药物损伤和慢性运动负荷导致的心脏病变。

关键技术包括：1）建立异丙肾上腺素诱导的急性心脏损伤模型；2）设计渐进式跑步机耐力测试评估运动性心脏应激；3）采用免疫荧光和Western blot定量μUtro蛋白表达；4）通过超声心动图长期监测心脏功能。

研究结果揭示：

1. 药物损伤保护：AAV-μUtro组cTnI释放量较未治疗组降低67%，证实其可稳定心肌细胞膜；

2. 运动适应性改善：治疗组小鼠在强制跑步测试中持续时间延长2.3倍；

3. 长期结构保护：治疗10个月后，心室壁厚度保留率较对照组高41%，胶原沉积减少78%。

该研究突破性地证明AAV-μUtro具有双重心脏保护机制：既通过机械性稳定肌膜抵抗急性损伤，又通过调控钙离子稳态抑制慢性重构。相较于传统微型dystrophin疗法，μUtro因其保留神经元一氧化氮合酶(nNOS)结合域的特性，可能更有利于维持心肌代谢平衡。这些发现为DMD基因治疗临床试验设计提供了关键 preclinical 证据，尤其凸显了早期干预预防心肌病变的临床价值。