BRAF V600E与TERT启动子共突变在甲状腺乳头状癌中的临床病理特征及分子机制研究

本研究针对甲状腺乳头状癌(PTC)中BRAF V600E与TERT启动子共突变导致的预后不良问题，通过多中心队列分析与TCGA数据挖掘，发现10.96%患者存在共突变特征。研究揭示共突变患者具有更高MACIS评分、放射性碘(RAI)治疗抵抗等临床特征，并通过转录组学鉴定出324个差异基因，证实甲状腺激素合成通路关键基因(SLC5A5/NIS、TPO等)表达下调是导致碘抵抗的重要机制，为PTC精准诊疗提供分子靶点。

　　

甲状腺癌作为内分泌系统最高发的恶性肿瘤，近年来全球发病率呈现显著上升趋势，其中乳头状甲状腺癌(PTC)占比高达85%-90%。尽管多数PTC患者预后良好，但部分病例仍会出现治疗抵抗和复发转移，这背后隐藏着怎样的分子密码？两项关键遗传标记——BRAF V600E突变和端粒酶逆转录酶(TERT)启动子突变逐渐浮出水面，它们如同肿瘤进展的"加速器"，前者通过激活MAPK信号通路驱动细胞异常增殖，后者则通过延长端粒维持肿瘤细胞的永生性。更令人警惕的是，当这两种突变同时出现时，会产生"1+1>2"的协同效应，导致患者对放射性碘治疗(RAI)产生抵抗，但其中的具体机制尚未完全阐明。

中国人民解放军联勤保障部队第960医院的研究团队在《Pathology - Research and Practice》发表的重要研究，通过整合73例临床样本的靶向测序与TCGA数据库的组学分析，首次系统揭示了BRAF V600E与TERT C228T共突变在PTC中的分子特征。研究采用多重PCR测序技术检测突变谱，运用加权基因共表达网络分析(WGCNA)挖掘共表达模块，并通过KEGG通路富集解析关键信号转导途径。

【研究结果】

Abstract：共突变组患者发病年龄更大(平均52.3岁)、肿瘤直径更大(>2cm占比75%)，且MACIS评分显著高于单突变组(P<0.01)。TCGA数据分析显示共突变与淋巴结转移(OR=3.21)、晚期分期(Ⅲ/Ⅳ期占比68.4%)显著相关。

Introduction：分子机制研究表明，共突变通过协同激活MAPK和端粒维持通路，使肿瘤获得双重生存优势。特别值得注意的是，TERT启动子突变在低分化癌中发生率可达85.7%，而在PTC中约为11.3%。

Results：转录组分析鉴定出324个核心差异基因，其中甲状腺激素合成通路的10个关键基因(包括碘转运体SLC5A5/NIS、SLC26A4和氧化酶DUOX2等)表达量下降2-5倍，这直接影响了肿瘤细胞的碘摄取能力。

Discussion：研究创新性地提出"表观遗传沉默-功能蛋白缺失"的双重打击模型：BRAF V600E通过表观修饰抑制钠碘同向转运体(NIS)表达，而TERT突变则导致甲状腺过氧化物酶(TPO)活性降低，两者共同削弱RAI的治疗效果。

这项研究不仅为PTC的分子分型提供了新的生物标志物组合，更重要的是揭示了治疗抵抗的深层机制——通过调控SLC5A5/NIS等碘代谢相关基因的表达，共突变肿瘤细胞形成了天然的"碘屏障"。该发现对临床实践具有重要指导意义：对于检测到共突变的患者，应考虑早期采取多激酶抑制剂等靶向治疗策略，而非依赖传统RAI疗法。未来研究可进一步探索针对这些分子通路的精准干预措施，为改善高危型PTC患者的预后开辟新途径。