机械激活连接蛋白半通道介导谷胱甘肽转运维持晶状体氧化还原稳态的分子机制

本研究通过构建红细胞特异性Arg1敲除小鼠模型，结合跨物种比较分析，揭示了人类和小鼠红细胞精氨酸酶1（Arg1）在L-精氨酸代谢和心血管保护中的显著差异。研究人员发现人类红细胞膜Arg1活性是小鼠的13,500倍，且在小鼠模型中缺失Arg1不影响系统性L-精氨酸/NO稳态、血管功能及心肌梗死预后，为理解种间差异和指导临床转化研究提供了重要依据。

　　

在生物医学研究中，红细胞（RBC）长期以来被视为单纯的氧气运输载体，但其复杂的代谢功能正逐渐被揭示。精氨酸酶1（Arg1）作为尿素循环的关键酶，在人类红细胞中高度表达，尤其在镰状细胞贫血等病理状态下，红细胞Arg1释放被认为会消耗L-精氨酸并损害血管功能。然而，这种机制是否在小鼠等模式生物中保守存在，一直是未解之谜。

来自德国杜塞尔多夫大学（Heinrich-Heine-University）和瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）的研究团队在《Redox Biology》发表重要成果。研究人员通过构建红细胞特异性Arg1敲除（RBC Arg1 KO）小鼠，结合人类和小鼠血液样本的多组学分析，首次系统比较了跨物种间红细胞Arg1的功能差异。研究采用Cre/loxP基因编辑技术建立模型，运用质谱法检测¹³C-L-鸟氨酸转化活性，并通过超声检测血流介导的血管舒张功能（FMD）和心肌梗死模型评估心血管表型。

红细胞Arg1活性存在巨大种间差异

通过优化白细胞去除和红细胞膜（ghost）制备方案，研究发现人类红细胞膜Arg1活性高达23,370±11,884 nmol尿素/h/mg蛋白，而小鼠仅0.013±0.011 nmol L-鸟氨酸/h/mg蛋白，相差13,500倍。免疫电镜证实Arg1在小鼠红细胞中表达量极低，且主要定位于膜结构。

红细胞Arg1缺失不影响小鼠造血功能

尽管人类红细胞前体细胞依赖Arg1调控多胺合成，但RBC Arg1 KO小鼠的骨髓红细胞分化谱系（原红细胞、嗜碱性红细胞等）和血液学参数均无异常，仅血浆铁蛋白水平轻微下降，提示Arg1在小鼠红细胞生成中作用有限。

L-精氨酸/NO代谢稳态保持完整

LC-MS分析显示，RBC Arg1 KO小鼠仅血浆L-鸟氨酸水平降低，而L-精氨酸、L-瓜氨酸浓度及L-精氨酸生物利用度（L-Arg/(L-Orn+L-Cit)比值）与野生型无差异。化学发光法检测NO代谢物（亚硝酸盐、RXNO等）在多数组织中未见显著变化，仅主动脉亚硝酸盐浓度异常升高，其机制有待阐明。

心血管功能未见损伤表型

通过Millar导管和离体血管环实验证实，RBC Arg1 KO小鼠的血压、心脏输出量以及乙酰胆碱（ACh）诱导的血管舒张功能均保持正常。在急性心肌梗死（AMI）模型中，45分钟缺血/24小时再灌注后的梗死面积和左心室功能参数（射血分数、缩短分数等）与对照组无统计学差异。

这项研究揭示了红细胞Arg1生物学功能的显著种间差异：在人类，膜结合型Arg1通过调控L-精氨酸代谢参与血管稳态；而在小鼠，其表达量和活性极低，缺失后不会引起代谢紊乱或心血管表型。这一发现对转化医学研究具有重要警示意义——针对红细胞Arg1的 therapeutic策略需谨慎选择动物模型，且人类特异性研究不可或缺。研究同时建立了可靠的跨物种比较方法学框架，为后续探索红细胞在代谢疾病、血红蛋白病中的作用机制奠定了基础。