综述：mTOR信号通路在肺发育和成人肺部疾病中的双重作用

这篇综述深入探讨了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路在肺发育和疾病中的复杂调控机制。文章系统梳理了mTORC1/mTORC2在胎儿肺分支形态发生、血管生成和肺泡形成中的时空特异性作用（图2），并揭示了其在支气管肺发育不良（BPD）、哮喘、特发性肺纤维化（IPF）等疾病中的双向调节特性。作者特别强调mTOR抑制剂（如雷帕霉素）在成人肺部疾病治疗中的潜力与发育阶段应用的风险，为靶向治疗提供了重要见解。

　　

背景

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）作为细胞代谢的核心调控枢纽，在肺器官发育和病理过程中扮演着双重角色。从胚胎期气管分支到成年期肺部疾病，mTOR通过整合生长因子、营养和氧化应激等信号，精密调控细胞增殖、自噬和上皮-间质转化（EMT）等关键生物学过程。

mTOR在肺生命周期中的作用

胎儿和儿童期

肺发育经历24级支气管分支的复杂过程，mTORC1通过FGF-10/Spry2/ERK1/2通路调控气管延伸（图2）。缺氧环境下，mTORC1通过稳定缺氧诱导因子（HIF）促进血管内皮生长因子（VEGF-A）分泌，协调气管-血管同步生长。值得注意的是，mTORC2通过调节Na⁺通道维持肺泡液体清除，其功能缺陷可能导致新生儿呼吸窘迫综合征。

在支气管肺发育不良（BPD）中，高氧环境导致自噬体积累，雷帕霉素可通过恢复自噬流改善肺泡化障碍。哮喘患者则呈现PI3K/Akt/mTOR通路过度激活，动物实验显示早期使用雷帕霉素可减轻Th2型炎症，但治疗时机显著影响疗效。

成人期疾病

特发性肺纤维化（IPF）的成纤维细胞中，PI3K/AKT/mTOR通路上调促进胶原沉积。淋巴管平滑肌瘤病（LAM）患者因TSC基因突变导致mTOR持续激活，FDA已批准西罗莫司用于临床治疗。在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中，香烟烟雾通过mTOR诱发细胞衰老，抑制自噬加剧肺气肿进展。

肺动脉高压（PAH）模型显示mTORC1通过HIF-1α促进血管重塑，而mTORC2抑制可能加重右心衰竭。急性肺损伤（ALI）研究揭示，mTOR通过TLR4/PI3K/Akt通路调控中性粒细胞浸润，但雷帕霉素在特定条件下可能加剧内皮细胞凋亡，呈现剂量依赖性效应。

mTOR的分子特征

mTOR形成两种复合物：mTORC1（含Raptor）感知氨基酸和能量状态，调控S6K1/4EBP介导的蛋白质合成；mTORC2（含Rictor）通过磷酸化AKT维持细胞骨架。二者通过ULK1复合物动态调控自噬体形成（图3），其中mTORC1抑制自噬启动，而mTORC2通过胰岛素受体反馈维持代谢平衡。这种精密调控网络解释了mTOR抑制剂在疾病不同阶段的疗效差异。

治疗前景与挑战

虽然雷帕霉素在LAM等疾病中显示疗效，但其全身给药导致的免疫抑制和代谢紊乱限制临床应用。新型吸入式纳米颗粒制剂可提高肺部靶向性，小鼠模型中雾化mTOR抑制剂显著降低局部副作用。天然化合物如白藜芦醇通过间接调节mTOR通路，可能成为更安全的干预策略。

未来研究需重点解析mTORC1/mTORC2在肺修复中的时空特异性，开发阶段适应性治疗方案。正如作者强调，在肺发育关键期应用mTOR抑制剂需格外谨慎，而针对成人肺部疾病的联合靶向策略可能开启精准治疗新时代。