SENP1-Sirt3轴通过调控AT2细胞线粒体氧化应激缓解肺纤维化的机制研究

本研究针对肺纤维化中肺泡II型上皮细胞(AT2)功能受损的核心问题，揭示了SENP1-Sirt3轴通过去SUMO化激活Sirt3，进而降低超氧化物歧化酶2(SOD2)乙酰化水平，减少线粒体活性氧(mtROS)积累，促进AT2细胞增殖分化为AT1细胞，同时减少促纤维化的KRT8+过渡细胞数量。该发现为靶向线粒体氧化应激治疗肺纤维化提供了新策略，发表于《Redox Biology》。

　　

肺纤维化是一种以肺泡结构破坏和细胞外基质过度沉积为特征的致命性疾病，目前缺乏有效治疗手段。其中，肺泡II型上皮细胞(AT2)的功能障碍被认为是疾病进展的核心环节。这些细胞不仅负责肺表面活性物质的分泌，还在损伤后通过分化为肺泡I型上皮细胞(AT1)参与肺泡修复。然而，在纤维化进程中，AT2细胞常出现异常分化，形成促纤维化的KRT8⁺过渡细胞群，同时线粒体功能障碍导致的氧化应激进一步加剧细胞损伤。如何通过调控AT2细胞的稳态来缓解肺纤维化，成为亟待解决的科学问题。

上海交通大学医学院的研究团队在《Redox Biology》发表的研究，首次揭示了SUMO特异性蛋白酶1(SENP1)与去乙酰化酶Sirtuin 3(Sirt3)组成的调控轴在AT2细胞功能维持中的关键作用。研究人员通过构建Sirt3 K223R点突变小鼠模拟SENP1-Sirt3轴激活状态，结合bleomycin诱导的肺纤维化模型，发现该轴可通过调节线粒体超氧化物歧化酶2(SOD2)的乙酰化水平，降低线粒体活性氧(mtROS)积累，从而增强AT2细胞的增殖分化能力，减少KRT8⁺过渡细胞生成，最终缓解肺纤维化进展。

研究采用了多种关键技术方法：通过Sirt3 K223R基因编辑小鼠模拟通路激活；建立bleomycin诱导的急慢性肺损伤模型；利用流式分选和三维类器官培养系统研究AT2细胞功能；采用转录组测序分析差异表达基因；通过免疫共沉淀和Western blot检测蛋白修饰变化；使用透射电镜观察线粒体超微结构。

研究结果部分：

1. SENP1-Sirt3信号在肺损伤中下调：bleomycin处理导致AT2细胞线粒体SENP1表达降低，Sirt3 SUMO化增加，伴随线粒体形态异常和mtROS积累。
2. Sirt3 K223R减轻肺部炎症和纤维化：突变小鼠在高剂量bleomycin挑战下存活率提高，低剂量模型中胶原沉积和α-SMA表达显著减少。
3. 促进AT2细胞增殖分化：转录组分析显示Sirt3 K223R上调Wnt信号和脂代谢通路，类器官实验证实突变体AT2细胞形成更多肺泡样结构并高表达干性标志物Axin2。
4. 减少KRT8⁺过渡细胞：免疫荧光显示突变小鼠肺组织中这类促纤维化细胞亚群比例显著降低。
5. 缓解线粒体氧化损伤：机制上，Sirt3 K223R通过降低SOD2第68位赖氨酸乙酰化(K68ac)，增强其抗氧化活性，从而减少细胞凋亡。

讨论部分指出，该研究首次阐明SENP1-Sirt3-SOD2轴通过"去SUMO化-去乙酰化"级联反应调控AT2细胞命运的新机制。与抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)相比，靶向该通路不仅能清除ROS，更能通过表观遗传修饰持久改善线粒体功能。这一发现为开发针对肺纤维化中上皮细胞代谢重编程的治疗策略提供了理论依据，同时提示联合靶向SENP1-Sirt3轴与常规抗氧化治疗可能产生协同效应。未来研究需在人类原代AT2细胞和慢性纤维化模型中进一步验证该通路的临床转化价值。