4-取代邻苯二酚与2-氧吲哚单体的C(6)-选择性交叉脱氢偶联反应：氧化还原协同调控的区域选择性合成

本文针对4-取代邻苯二酚CDC（交叉脱氢偶联）反应中区域选择性控制的难题，开发了基于K3[Fe(CN)6]/O2协同氧化体系的C(6)-选择性催化策略。通过机理研究优化反应条件，实现了从单体直接合成高价值三芳基甲烷衍生物，为邻苯二酚功能化提供了新思路。

　　

在有机合成领域，邻苯二酚衍生物因其独特的邻二酚结构和氧化还原特性，成为构建复杂分子的重要砌块。然而，如何精准控制其交叉脱氢偶联（CDC）反应的区域选择性，一直是困扰化学家的难题。传统方法依赖邻醌（o-Q）中间体，但往往导致C(5)位主导的产物，而更具合成价值的C(6)位官能化产物却难以获得。

日本理化学研究所（RIKEN）的Yoshihiro SOHTOME团队在《Tetrahedron》发表的研究中，另辟蹊径开发了基于持久性自由基的替代策略。他们发现2-氧吲哚衍生的自由基（1^•）能与4-取代邻苯二酚（3）发生C(6)-选择性加成，而这一过程的关键在于巧妙利用K₃[Fe(CN)₆]/O₂协同氧化系统。研究人员通过核磁共振（NMR）追踪反应进程，结合密度泛函理论（DFT）计算阐明机理，最终将氧化剂用量从化学计量降至亚化学计量水平。

关键技术方法
研究采用自由基捕获实验验证反应机理，通过变温¹H NMR监测二聚体（2a）歧化过程，并运用循环伏安法测定氧化电位。关键突破在于发现溶解氧可再生Fe(CN)₆^3-，从而建立氧化还原循环系统。

优化反应条件
实验揭示二聚体2a在无外加氧化剂时即能歧化产生1a和C(6)-产物4aa（46%收率，>20/1区域选择性）。加入0.2当量K₃[Fe(CN)₆]后收率提升至72%，证实Fe(CN)₆^3-可促进自由基链反应。

底物拓展
该体系兼容多种4-位取代基（甲基、叔丁基、氟等），对N-Boc氧吲哚（1a-c）和苯并呋喃酮（1d）均有效。值得注意的是，3a与1d反应时需加入1当量Fe(CN)₆^3-以抑制副反应，获得65%收率的6-氟代产物4da。

机理研究
DFT计算显示，质子化邻苯二酚的C(1)-OH通过氢键引导1^•进攻C(6)位（ΔG^?=9.3 kcal/mol），而Pd催化路径因空间位阻偏好C(5)位。氧抑制实验证实1^•会与O₂竞争反应，故需精确调控氧化剂比例。

结论与意义
这项研究突破了传统邻醌化学的区域选择性限制，建立了首例4-取代邻苯二酚C(6)-选择性CDC反应的通用方法。其创新性体现在三方面：1）利用自由基加成替代经典邻醌亲电反应；2）开发环境友好的O₂/Fe(CN)₆^3-协同氧化系统；3）为三芳基甲烷类化合物（药物研发重要骨架）提供了模块化合成策略。该成果被审稿人评价为"邻苯二酚功能化领域的范式转变"。