IFN-β通过代谢重编程和氧化应激保护机制在丁型肝炎病毒感染的肝细胞中发挥双重作用

本研究针对丁型肝炎病毒(HDV)感染引发的肝脏病理机制，揭示了IFN-β通过非经典途径激活ATF4转录因子，驱动肝细胞代谢重编程（包括丝氨酸、天冬酰胺和谷胱甘肽合成增加，TCA循环抑制），同时增强抗氧化能力并导致肝细胞去分化。该发现为理解HDV加速肝病进展的机制及IFN治疗副作用提供了新视角。

　　

在病毒性肝炎研究领域，丁型肝炎病毒(HDV)作为乙型肝炎病毒(HBV)的卫星病毒，一直是临床治疗的难点。HDV感染会显著加速肝脏纤维化、肝硬化和肝癌的发展进程，但其背后的分子机制尚不明确。更令人困惑的是，虽然干扰素(IFN)是当前HDV治疗的主要手段，但其疗效有限且伴随严重副作用。这种治疗困境凸显了深入理解HDV与宿主互作机制的重要性，特别是病毒如何通过干扰素信号通路重塑肝细胞代谢微环境。

法国里昂癌症研究中心(INSERM)的Birke Bartosch团队在《Cell Death and Disease》发表的研究，利用分化肝祖细胞HepaRG^NTCP模型和原代人肝细胞(PHH)，首次系统揭示了HDV感染通过诱导IFN-β产生，触发肝细胞代谢重编程和应激抵抗的双刃剑效应。研究人员采用多组学联用策略，通过转录组测序(RNAseq)、¹³C同位素示踪、线粒体压力测试等技术，结合shRNA基因沉默和药理学抑制等手段，绘制了HDV/IFN-β调控的代谢网络图谱。

HDV诱导的IFN-β激活氨基酸和谷胱甘肽代谢，但抑制TCA循环
研究发现HDV感染显著上调丝氨酸合成通路基因(PHGDH/PSAT1/PSPH)和转硫途径关键酶CTH，导致丝氨酸、天冬酰胺和谷胱甘肽(GSH)水平增加。同位素示踪显示葡萄糖和谷氨酰胺来源的¹³C标记TCA循环代谢物减少25%，伴随基础耗氧率下降30%和备用呼吸容量(SRC)几乎消失，表明线粒体功能受损。

代谢应激因子ATF4和mTORC1的非经典激活
IFN-β通过未知的非eIF2α依赖机制激活ATF4，进而调控PHGDH、ASNS等应激反应基因。同时发现mTORC1通路被激活（S6磷酸化增加），但Torin1抑制实验证实其与ATF4诱导无关，揭示了新型IFN-β/ATF4调控轴。

IFN-β增强抗氧化能力但损害肝细胞功能
HDV感染使肝细胞对叔丁基过氧化氢(tBHP)等氧化剂的抵抗力增强3倍，这种保护作用可被谷胱甘肽合成抑制剂BSO逆转。然而，这种代谢适应以肝功能减退为代价——白蛋白分泌减少25%，CYP3A4/CYP1A2活性显著降低，原代肝细胞的肝特异性标志物表达同步下降，提示IFN-β诱导的代谢重编程可能导致肝细胞去分化。

这项研究开创性地揭示了HDV病理机制的新维度：病毒诱导的IFN-β通过代谢重编程打造"抗氧化庇护所"，虽短期保护感染细胞免受氧化损伤，但长期可能导致肝功能失代偿和恶性转化风险增加。特别值得注意的是，ATF4的非经典激活机制为理解IFN相关副作用提供了新靶点，而代谢-分化关联的发现则提示未来需开发既能保留肝细胞功能又可阻断病毒复制的联合疗法。这些发现不仅对优化HDV治疗策略具有临床指导价值，也为理解慢性病毒感染中的代谢免疫互作提供了范式参考。