阿尔茨海默病中跨物种保守的谷氨酸能传递改变：小鼠与人类细胞间通讯的系统分析

本研究通过单核RNA测序(snRNA-seq)和计算生物学方法，系统分析了5xFAD小鼠模型与人类阿尔茨海默病(AD)患者内嗅皮层组织的细胞间通讯变化，发现谷氨酸能传递相关通路(如EPHA、BMP)和代谢型谷氨酸受体(mGluR)的改变在物种间高度保守，揭示了兴奋毒性是AD病理的核心共同特征，为跨物种靶点验证提供了新视角。

　　

在探索阿尔茨海默病(AD)复杂病理机制的过程中，科学家们长期面临一个关键矛盾：尽管淀粉样斑块和tau缠结是AD的病理标志，但大量基于小鼠模型的研究结果难以在人类临床试验中复现。这种转化鸿沟部分源于对跨物种保守病理特征的认知不足，特别是对神经元与胶质细胞动态互作的系统级理解存在空白。加州大学欧文分校（University of California, Irvine）的研究团队通过整合多组学与计算生物学前沿技术，首次在单细胞分辨率下揭示了AD演化过程中细胞通讯网络的物种保守性规律，相关成果发表在《Scientific Reports》上。

研究团队运用三大关键技术：单核多组学测序（同时获取snRNA-seq和snATAC-seq数据）解析5xFAD小鼠模型两个时间点（2月龄和8月龄）及人类死后脑组织的转录组与表观遗传特征；开发基于机器学习的DIRECT-NET算法构建基因调控网络；采用CellChat和NeuronChat工具分别分析经典配体-受体互作和神经递质特异性通讯模式。人类样本来自公共数据库和UCI阿尔茨海默病研究中心的死后组织，涵盖认知正常、轻度认知障碍(MCI)和AD三组。

样本选择与质量控制
研究设计聚焦内嗅皮层(ENT)——这个与AD记忆缺陷最相关的脑区。通过严格质控获得35,188个小鼠高质量核（含5xFAD和野生型）及人类样本整合数据，标记基因表达与染色质可及性验证了细胞类型注释的可靠性。

基因表达模块的跨物种保守性
高维加权基因共表达网络分析(hdWGCNA)显示，谷氨酸能神经元模块Glut-M1（富含电压门控钙通道Cacna1c和代谢型谷氨酸受体Grm1基因）在5xFAD小鼠和人类AD中均显著上调，而小胶质细胞和星形胶质细胞的疾病相关模块未显示跨物种保守性，提示神经元兴奋性相关改变可能是AD更本质的特征。

细胞通讯网络重塑
CellChat预测显示EPHA信号通路在谷氨酸能神经元的增强最为显著，且人类AD中变化幅度更大。BMP和EGF等神经营养信号在疾病中普遍衰减，其中BMP7的下降可能削弱了其对谷氨酸毒性的缓冲能力。

神经递质通讯的特异性改变
NeuronChat分析首次揭示：谷氨酸-Grm1信号在5xFAD小鼠和人类AD中均增强，且Slc17a7（囊泡谷氨酸转运体）和谷氨酰胺酶Gls表达上调共同驱动了谷氨酸能传递亢进。值得注意的是，表达Pvalb的GABA能神经元亚群对谷氨酸输入表现出抵抗性，这种亚型特异性可能解释了部分神经环路的脆弱性差异。

表观遗传调控机制
DIRECT-NET构建的基因调控网络发现，8月龄5xFAD小鼠中89个差异基因与钠通道活性密切相关，其中转录因子Sox11可能通过调控神经元内在兴奋性参与病理过程。Grm1的表达与E3泛素连接酶Shprh的启动子区存在疾病特异性染色质互作，暗示蛋白质稳态失衡与谷氨酸信号紊乱的分子耦合。

这项研究通过创新性地交叉验证小鼠模型与人类数据，确立了谷氨酸能传递异常作为AD跨物种保守的核心病理特征。这不仅解释了既往针对淀粉样蛋白靶向疗法失败的部分原因——未能干预下游兴奋毒性级联反应，更提出了全新的治疗策略：靶向EPHA信号或代谢型谷氨酸受体的组合调控可能比单一靶点更有效。此外，研究发现少突胶质前体细胞(OPC)通过cAMP/cGMP通路参与突触重塑，为理解非神经元细胞在AD中的作用开辟了新视角。尽管样本量限制（特别是人类MCI组仅1例）可能影响统计效力，但研究建立的跨物种分析框架为未来神经退行性疾病研究提供了范式转移。