CD3双特异性抗体肿瘤治疗研发中非人灵长类动物使用的优化策略与循证评估

为解决CD3双特异性抗体(CD3-BsAbs)研发中非人灵长类动物(NHP)过度使用问题，IQ DruSafe/3R-TPS联盟成员企业开展多中心调研，提出基于"证据权重"(WoE)的评估框架和实验设计优化方案，证实3个月长期毒性研究可被FIH（首次人体试验）数据替代，为减少85%的NHP使用提供循证依据。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，CD3双特异性抗体(CD3-Bispecific antibodies, CD3-BsAbs)因其独特的作用机制成为研发热点。这类分子能同时结合T细胞表面的CD3ε链和肿瘤相关抗原(Tumor-associated antigen, TAA)，形成免疫突触并激活T细胞杀伤肿瘤。然而在非临床研发阶段，由于人类T细胞与实验动物存在种属差异，非人灵长类动物(Non-human primates, NHP)往往成为唯一可用的药理模型，导致大量NHP被用于毒性评估。更棘手的是，业界对3个月长期毒性研究的必要性存在争议——既担心数据缺失影响临床转化，又希望遵循动物伦理的"3R原则"(替代、减少、优化)。

为此，IQ Consortium下属的DruSafe和3Rs-TPS工作组集结26家跨国药企力量，开展了一项开创性研究。研究人员首先设计系统性问卷，收集37个CD3-BsAb项目的NHP使用数据，涵盖FIH（首次人体试验）阶段(≤1个月)和II/III期临床支持阶段(3个月)的研究设计、动物数量、恢复期设置等关键参数。通过分析FDA 2006-2018年间40个IND（新药临床试验申请）数据，发现85%项目未进行3个月研究且未影响监管决策。研究团队创新性提出"证据权重"(Weight of Evidence, WoE)评估框架，结合案例证实：通过优化实验设计(如剂量组≤3个、每组3只NHP)和强化FIH数据解读，可在保证安全评估质量前提下显著减少NHP使用。

关键技术方法包括：1) 跨国药企联合调查(15家公司37个项目)；2) FDA IND数据库回顾分析(2006-2018年40个CD3-BsAb案例)；3) WoE评估模型构建；4) Cynomolgus macaque（食蟹猴）毒性实验设计优化。

【FIH-enabling study approaches】
33/37项目使用食蟹猴进行FIH研究，证实≤1个月研究能识别主要毒性风险。典型设计包含3个剂量组+对照组，每组3只NHP/性别。

【CASE EXAMPLES】
以DLL3靶点为例，因该靶点在正常组织为胞内表达，NHP模型可能低估毒性，故仍需3个月研究；而多数成熟靶点项目通过FIH数据即可预测临床风险。

【FDA Retrospective Analysis】
FDA数据显示34/40 IND未提交3个月研究数据，且未影响监管决策，主要因FIH研究已充分表征毒性特征。

【RECOMMENDATIONS】
提出6项具体建议：包括减少剂量组数量、采用阶梯式给药、强化生物标志物监测等，并给出是否进行3个月研究的决策流程图。

这项发表在《Regulatory Toxicology and Pharmacology》的研究具有双重革新意义：科学层面，首次建立CD3-BsAb开发的WoE评估标准，明确FIH数据对长期毒性预测的可靠性；伦理层面，为实施"3R原则"提供可操作方案，预计可减少50%以上的NHP使用。如研究者Smitha PS Pillai（辉瑞）和Kaushik Datta（默克）强调的，该框架已成功应用于多个临床阶段项目，为同类生物制品的非临床开发树立了新范式。值得注意的是，工作组特别声明所有涉及动物的研究均符合伦理规范，体现了生命科学研究中科学严谨性与人文关怀的平衡。