综述：跨尺度的集体细胞迁移：系统视角

这篇综述深入探讨了组织曲率在器官发育形态发生中的双重作用：既是指导集体细胞行为的指令信号，又是受细胞活动调控的动态特性。文章系统梳理了组织弯曲（bending）、生长（growth）和拓扑变化（topological transformation）等基本形态发生基序（morphogenetic motifs），重点解析了细胞如何通过机械生物学机制感知侧向（lateral）和地形（topographical）曲率，并以小鼠肺上皮分支形态发生为例，阐明了曲率介导的ERK信号反馈环路如何通过机械-化学多细胞耦合（mechano-chemical multicellular couplings）确保稳健的形态发生周期。

　　

2. 组织形态发生的重复基序

器官发育中复杂的空间模式源于有限的组织尺度变形事件。弯曲（bending）作为最普遍的形态发生基序，通过顶端收缩/基底扩张或细胞增殖驱动组织曲率形成。小鼠肺和肾脏的分支形态发生展示重复弯曲如何构建分支网络，而耳蜗导管发育则涉及细胞核顶端滞留引发的螺旋形变。生长（growth）与变形（deformation）共同实现组织延伸：肺分支远端通过上皮细胞增殖和细胞外基质（ECM）沉积扩展，而大脑皮层折叠则源于平面生长引发的机械失稳（mechanical buckling）。拓扑转变（topological transformation）通过 lumen 融合/分裂等事件重塑空间连接，如气管软骨环的节段性分化。

3. 曲率作为形态发生的指导信号

组织曲率通过两种几何约束调控细胞行为：侧向几何限制（lateral confinement）影响细胞集体迁移方向，而基底拓扑曲率（substrate topography）通过细胞-基质黏附改变细胞骨架力平衡。实验显示，乳腺上皮管仅在曲率区域分支，而肠干细胞在微图案化凝胶中自组织形成隐窝-绒毛结构。曲率还决定上皮单层流变状态——高曲率促进细胞流动性（unjamming），而平坦区域维持固态（jammed）。这种调控源于曲率梯度引发的细胞拉伸/压缩：凸面区基底膜张力激活Piezo1通道和Ca²⁺内流，触发EGFR内吞和ERK信号；凹面区则通过核变形（nuclear deformation）促进YAP转录因子入核。

4. 曲率反馈与分支形态发生的自组织

小鼠肺上皮的终端分叉（terminal bifurcation）展示了曲率反馈环路的精妙运作：
4.1 从凹到凸的曲率反转
凹区基底拉伸激活ERK，诱导顶端F-actin聚合推动细胞横向扩展，使组织趋于平坦。F-actin动力学的滞后效应（time lag）使扩展持续至凸面形成，建立曲率-ERK的负反馈。
4.2 生长上皮的曲率发展
远端弯曲引发侧区被动曲率增大，新生芽突通过ERK依赖的顶端扩张完成凹-凸转换。管腔液压（luminal hydraulics）、FGF趋化迁移和平滑肌包裹协同塑造最终形态。
4.3 自组织框架的核心
曲率感知（sensing）与生成（control）的闭环调控使组织能抵抗噪声干扰，重复使用基序构建复杂结构。这种机械-化学耦合（mechano-chemical coupling）范式为理解形态发生的鲁棒性提供了新视角。