综述：视网膜色素上皮细胞在视网膜色素变性病理生理学中的多功能作用

这篇综述系统阐述了视网膜色素上皮细胞（RPE）与视网膜色素变性（RP）的病理关联，重点解析了RPE特异性基因突变导致的视觉循环（visual cycle）、吞噬功能（phagocytosis）及代谢支持缺陷，并探讨了腺相关病毒（AAV）基因治疗、RPE移植等前沿干预策略，为理解RP多细胞协同病变机制提供了新视角。

　　

视网膜色素变性（RP）

作为最常见的遗传性视网膜退行性疾病，RP以进行性视力丧失为特征，全球发病率约1/5000。其核心病理表现为视杆细胞（rod photoreceptors）原发性退化引发的视锥细胞（cone photoreceptors）继发性死亡，而近年研究发现视网膜色素上皮（RPE）的结构与功能异常在RP进程中扮演关键角色。

健康RPE的结构特征

RPE单层细胞通过紧密连接形成血-视网膜屏障（BRB），其顶端微绒毛与光感受器外节（outer segments）交错排列，执行视觉色素再生、外节吞噬及营养转运等核心功能。这种空间极化特性使其成为维持视网膜微环境稳态的"多任务处理中心"。

RP中RPE的结构与分子改变

当RPE特异性基因（如RPE65、MERTK）发生突变时，可导致RPE细胞极性丧失、脂褐素沉积及线粒体功能障碍。例如，RPE65突变会中断11-顺式视黄醛（11-cis-retinal）再生，直接阻碍视觉循环；而MERTK缺陷则使外节碎片吞噬受阻，引发光感受器凋亡。值得注意的是，即使原发性突变发生于视杆细胞，次级RPE改变（如基底膜增厚、黑色素颗粒异常）仍会加速视网膜退化。

RPE异常如何驱动RP进展

研究表明，RPE与光感受器构成"代谢共生单元"——MITF突变小鼠模型中，未分化的RPE直接导致外节发育停滞。临床证据显示，RP患者RPE的代谢重编程（如乳酸转运体MCT1下调）会引发光感受器能量危机，而异常RNA剪接（如USH2A突变）则进一步破坏细胞间信号传导。这种双向恶性循环解释了为何单纯靶向光感受器的治疗效果有限。

RPE靶向治疗新策略

基因治疗领域，AAV介导的RPE65基因补充已进入临床试验，可部分恢复视觉功能。干细胞衍生的RPE移植在动物模型中展现出整合宿主视网膜的潜力，而小分子药物（如N-乙酰半胱氨酸）通过调控RPE氧化应激显示出神经保护效应。未来需开发针对不同RPE功能障碍亚型的个性化治疗方案。

总结与展望

随着单细胞测序技术的应用，RPE在RP中的分子图谱日益清晰。突破性进展在于认识到RPE不仅是疾病"旁观者"，更是协同病变的"推动者"。针对RPE-光感受器交互网络的多靶点干预，或将成为攻克RP治疗瓶颈的关键路径。