MIP3α-RelMtb鼻内DNA疫苗通过增强T细胞肺部浸润提升结核病治疗效果

研究人员针对结核分枝杆菌(Mtb)持久性感染难题，开发了融合MIP3α趋化因子的RelMtb靶向DNA疫苗。通过小鼠和恒河猴模型证实，鼻内接种该疫苗可显著增强肺部T细胞浸润及细胞因子分泌能力，为呼吸道病原体免疫治疗提供新策略。

　　

结核病至今仍是全球最致命的传染病之一，其病原体结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)狡猾地利用"严格反应"通路进入休眠状态，逃避常规抗生素的追杀。这种由Rel_Mtb酶调控的生存机制，使得患者必须接受长达半年以上的联合用药治疗。更棘手的是，现有疫苗对已经建立的感染几乎无效。如何唤醒免疫系统精准清除这些"潜伏者"，成为攻克结核病的关键突破口。

约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)的研究团队独辟蹊径，将细菌的"生存开关"Rel_Mtb与免疫系统的"导航信号"MIP3α（巨噬细胞炎症蛋白3α）进行基因融合，创造了一种新型DNA疫苗。这项发表在《Vaccine》的研究显示，这种设计巧妙的疫苗不仅能引导免疫细胞直捣黄龙——结核菌的主要据点肺部，还能显著增强T细胞的歼敌能力。

研究采用三种核心技术路线：通过基因工程构建MIP3α-Rel_Mtb融合DNA疫苗；建立小鼠和恒河猴的鼻内免疫模型；运用多色流式细胞术分析肺部T细胞亚群及细胞因子分泌谱。特别值得注意的是，恒河猴作为对DNA疫苗反应较差的非人灵长类模型，为临床转化提供了重要参考。

【Vaccine production】部分显示，研究团队优化了疫苗制备工艺，确保DNA质粒的纯度和稳定性。通过pSecTag2b哺乳动物表达系统生产的裸质粒疫苗，经严格的质量验证后用于动物实验。

【Mouse immunogenicity model】结果表明，鼻内接种三剂MipRel疫苗的小鼠，其肺部CD4⁺和CD8⁺T细胞数量是对照组的2-3倍。更关键的是，这些T细胞在PMA/离子霉素刺激下，产生干扰素γ(IFNγ)和肿瘤坏死因子α(TNFα)的能力显著增强。流式细胞术分析揭示，疫苗诱导的T细胞具有典型组织驻留记忆表型(CD69⁺CD103⁺)。

恒河猴实验进一步验证了该策略的普适性。尽管两种疫苗（含/不含MIP3α）在诱导脾脏T细胞反应方面效果相当，但只有MipRel组在支气管肺泡灌洗液中检测到大量抗原特异性T细胞。这种"局部增强效应"提示MIP3α像精准的邮政编码，将疫苗抗原直接递送至呼吸道免疫哨所——未成熟树突细胞表面的CCR6受体。

【Discussion】部分深入阐释了该研究的双重突破：在机制层面，首次证实Rel_Mtb靶向疫苗可通过鼻内途径建立肺部免疫屏障；在应用层面，为难以治愈的持续性结核感染提供了"疫苗+抗生素"联合治疗方案。特别值得关注的是，该策略可能拓展至COVID-19等呼吸道传染病防治领域。

这项由James T. Gordy等学者完成的研究，通过巧妙的分子设计将疫苗的"靶向性"与"有效性"完美结合。其创新性体现在：利用宿主固有免疫机制（MIP3α-CCR6轴）增强适应性免疫应答；突破DNA疫苗在灵长类动物中效果不佳的瓶颈；为黏膜疫苗开发提供通用技术平台。正如作者强调，这种"一箭双雕"的策略——抗生素清除活跃菌群，疫苗剿灭持久菌群，可能从根本上改变结核病的治疗范式。