组蛋白去乙酰化酶11通过调控应激颗粒形成促进动脉粥样硬化内皮-间质转化的机制研究

本研究揭示了HDAC11在动脉粥样硬化中的新机制：通过调控应激颗粒（SG）核心蛋白G3BP1/2的乙酰化水平促进内皮-间质转化（EndMT）。研究人员采用HFD喂养的ApoE?/?小鼠模型和H2O2诱导的HUVECs，发现HDAC11沉默可显著抑制SG形成和EndMT进程，为动脉粥样硬化治疗提供了新靶点。

　　

在心血管疾病研究领域，动脉粥样硬化始终是威胁人类健康的"隐形杀手"。这种慢性炎症性疾病的核心特征之一是内皮细胞功能异常，而近年研究发现，内皮细胞向间质细胞转化（EndMT）过程在动脉粥样硬化斑块形成中扮演关键角色。与此同时，作为细胞应激反应的"指挥中心"，应激颗粒（SG）的生物学功能逐渐成为研究热点，但其在血管病变中的调控机制仍如雾里看花。更令人困惑的是，组蛋白去乙酰化酶家族中特立独行的HDAC11虽被证实与动脉粥样硬化相关，却无人揭示其是否通过调控SG影响EndMT进程。

针对这一科学难题，西安交通大学医学部的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》发表了创新性研究成果。他们通过高脂饮食（HFD）喂养的ApoE^?/?小鼠模型和过氧化氢（H₂O₂）诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）实验体系，首次揭示了HDAC11通过调控SG形成促进EndMT的分子机制。研究采用Western blotting、实时荧光定量PCR和免疫荧光染色等技术检测靶蛋白表达，通过siRNA基因沉默验证功能，并利用乙酰化修饰分析阐明分子互作机制。

Stress granule is formed in the aorta of HFD-fed ApoE^?/? mice
研究发现，高脂喂养12周的ApoE^?/?小鼠主动脉中，SG核心蛋白G3BP1/2和HDAC11表达显著升高，同时伴随EndMT特征性改变——内皮标志物CD31、vWF减少，间质标志物αSMA、vimentin增加。免疫荧光共定位显示SG与HDAC11在病变血管壁共分布。

HDAC11 regulates SG formation and EndMT in H₂O₂-induced HUVECs
体外实验证实，H₂O₂刺激可诱导HUVECs形成SG聚集体，同时激活EndMT进程。关键发现是：当用siRNA沉默HDAC11后，SG形成被显著抑制，伴随G3BP1/2乙酰化水平升高，EndMT进程受阻。进一步机制研究表明，HDAC11可能通过去乙酰化修饰调控G3BP1/2的相分离能力，从而影响SG组装。

Suppression of SG formation attenuates EndMT activation
研究团队通过药物干预SG形成发现，抑制SG组装可逆转H₂O₂诱导的内皮标志物表达下降和间质标志物表达上升，证实SG确实是EndMT调控的关键节点。

这项研究首次构建了"HDAC11-SG-EndMT"的调控轴，为理解动脉粥样硬化发病机制提供了新视角。特别值得注意的是，HDAC11作为目前已知唯一IV类组蛋白去乙酰化酶，其非组蛋白修饰功能（如调控G3BP1/2乙酰化）的发现拓展了对其生物学功能的认知。从转化医学角度看，靶向SG形成可能成为动脉粥样硬化治疗的新策略，而HDAC11特异性抑制剂或可发展为潜在治疗药物。研究获得国家自然科学基金（81873520）和陕西省科技创新团队（2023-CX-PT-07）等项目支持，由Lingxuan Ren和Yizhen Liu作为共同第一作者完成。