炎症应激下人类胰岛抗原呈递图谱揭示1型糖尿病自身免疫新靶点

本研究针对1型糖尿病(T1D)中胰岛β细胞被T细胞破坏的机制，通过质谱分析细胞因子应激下人类胰岛MHC分子呈递的天然肽段，鉴定出28个被T1D患者T细胞识别的新表位，揭示了炎症、未折叠蛋白反应和激素加工通路在自身抗原形成中的作用，为T1D病因研究和免疫治疗提供了重要资源。

　　

在1型糖尿病(T1D)的发病机制中，胰岛β细胞被自身反应性T细胞选择性破坏是核心环节。尽管已知多种自身抗原参与这一过程，但关于炎症环境下胰岛细胞实际呈递的天然肽段谱系仍存在巨大知识空白。这一领域的研究对理解疾病发生机制、开发特异性免疫干预策略至关重要。

美国马萨诸塞大学医学院(University of Massachusetts Chan Medical School)的研究团队在《Cell Reports》发表重要研究成果，通过先进的免疫肽组学技术，首次系统描绘了炎症应激下人类胰岛的抗原呈递全景图谱。研究人员采用细胞因子(IFN-γ、IL-1β和TNF-α)体外刺激人类胰岛模拟炎症环境，结合高灵敏度质谱技术，鉴定出4,300余种由60种不同MHC分子呈递的胰岛肽段。

研究主要采用以下关键技术：1) 细胞因子刺激的离体胰岛培养系统；2) 流式细胞术分析胰岛细胞亚群；3) 单细胞和批量RNA测序技术；4) MHC肽段免疫亲和纯化与质谱鉴定；5) T细胞反应性ELISpot检测。样本来源于6名非糖尿病供体的胰岛和4例匹配脾脏组织。

细胞因子处理上调胰岛MHC抗原呈递通路

研究发现细胞因子处理显著上调胰岛β细胞中MHC-I和MHC-II的表达及相关加工分子。scRNA-seq显示处理后β细胞中NLRC5、HLA-A/B/C、PSMB8/9等MHC-I通路基因，以及CIITA、HLA-DP/DQ、CD74等MHC-II通路基因表达显著增加。这些变化与T1D患者胰岛的基因表达特征高度相似。

MHC-I和MHC-II肽组特征分析

从细胞因子处理的胰岛中鉴定出3,766个独特MHC-I肽段和778个MHC-II肽段。与脾脏相比，胰岛肽段具有更强的预测结合亲和力，且组织特异性明显——仅有不到10%的肽段与脾脏重叠。值得注意的是，研究者成功鉴定了6个已知的T1D相关T细胞表位，包括胰岛素衍生的HLVEALYLV(HLA-A*02:01限制性)和CHGA衍生的YGFRGPGPQL等。

翻译后修饰与新表位鉴定

研究发现了多种翻译后修饰(PTM)肽段，包括胰岛素肽段上的脱酰胺化、瓜氨酸化和高级糖基化终产物等。特别重要的是，鉴定出28个被T1D患者外周血或胰岛浸润T细胞识别的新自身表位，包括来自HK1(己糖激酶1)、MOV10(RNA解旋酶)等蛋白的肽段。这些表位主要来源于三类生物学过程：炎症反应相关蛋白(如IFIT2、IL32)、内质网应激蛋白(如ERN1/IRE1)和激素加工蛋白(如CHGA、SCG5)。

临床相关性验证

来自T1D患者的CD4⁺和CD8⁺T细胞对多个新表位表现出特异性反应，其中HK1_273-281(TLIDIMTRF)和CPA1_168-183(SKRPAIWIDTGIHSRE)被所有测试患者识别。胰岛浸润T细胞还识别了来自分泌颗粒蛋白SCG5和CHGA的修饰肽段，证实这些表位在疾病早期可能起关键作用。

这项研究首次全面解析了炎症环境下人类胰岛的抗原呈递特征，不仅验证了已知的自身免疫靶点，更发现了大量新表位和潜在自身抗原。这些发现为理解T1D发病机制提供了分子基础，特别是揭示了炎症应激、蛋白质异常折叠和激素加工异常在自身抗原形成中的关键作用。鉴定的表位库为开发T1D特异性诊断标志物和抗原特异性免疫治疗奠定了重要基础。Padma P. Nanaware等研究人员的工作将推动该领域从已知抗原研究转向更全面的"免疫肽组"研究范式，对实现精准免疫干预具有重要指导意义。