CD4模拟物联合早期HIV感染者血浆通过ADCC机制靶向清除病毒储存库的研究

本研究揭示CD4模拟物（CD4mc）可激活HIV-1感染者早期（3-10周）产生的非中和抗体（nnAbs），通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）有效清除感染细胞。该策略为靶向潜伏病毒储存库、延缓抗逆转录病毒治疗（ART）后病毒反弹提供了新思路。

　　

ABSTRACT

HIV-1感染早期建立的病毒储存库是治愈的主要障碍。CD4模拟物（CD4mcs）通过暴露HIV-1包膜糖蛋白（Env）的脆弱表位，使非中和抗体（nnAbs）能够介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。研究发现，早期感染者血浆（3-10周）在CD4mc存在下即可中和病毒颗粒并清除感染细胞，且ADCC活性随抗gp120/gp41抗体水平升高而增强。

INTRODUCTION

HIV-1感染后迅速建立潜伏储存库，而ART无法彻底清除。ADCC被证明能有效清除感染细胞，但nnAbs因无法识别未结合的Env而受限。CD4mc结合gp120的Phe43腔，诱导构象变化暴露CD4i表位，使nnAbs（如抗CoRBS、抗cluster A和抗gp41 cluster I抗体）触发ADCC。

RESULTS

血浆样本特征
17名秘鲁Sabes研究参与者的纵向血浆显示，早期（3-10周）血浆在CD4mc CJF-III-288存在下即可识别感染细胞并介导ADCC。ADCC活性在19-25周达到平台期，与抗gp41 cluster I抗体早期出现、抗CoRBS抗体后期产生相关。

ADCC机制解析
Fab竞争实验证实，抗gp41 cluster I抗体在早期ADCC中起主导作用，而抗CoRBS抗体后期显著增强效果。ELISA显示抗cluster A和抗gp41抗体浓度比抗CoRBS高10倍。

中和能力验证
CD4mc使病毒颗粒对早期血浆（ID₅₀ 1,598）敏感，中和效力随时间提升（27-33周ID₅₀ 5,467）。

DISCUSSION

研究首次阐明nnAbs在感染早期的动态变化，为CD4mc作为早期干预手段减少病毒储存库提供了理论依据。局限性包括样本量较小，需进一步验证广谱性。

MATERIALS AND METHODS

实验采用HIV-1_CH58T/F和HIV-1_CH77T/F毒株，通过流式细胞术和ELISA定量抗体。ADCC测定使用KHYG-1效应细胞，数据经GraphPad Prism分析。

ACKNOWLEDGMENTS

感谢CRCHUM平台技术支持，资助来自NIH（AI176531）和CIHR（#422148）。