小檗碱通过Nrf2/HO-1/GPX4通路抑制高糖诱导的视网膜血管内皮细胞铁死亡：机制与治疗意义

本研究针对糖尿病视网膜病变(DR)中高糖诱导的人视网膜微血管内皮细胞(HRMECs)铁死亡现象，首次系统探究了小檗碱(BBR)通过激活Nrf2/HO-1/GPX4通路抑制氧化应激、减少脂质过氧化和铁蓄积的保护机制，为开发新型DR治疗策略提供了理论依据。

　　

糖尿病视网膜病变(DR)作为糖尿病最严重的微血管并发症，长期困扰着全球超过1/3的糖尿病患者。随着病程延长，超过半数患者会出现血-视网膜屏障(BRB)破坏，导致视网膜水肿和新生血管形成。尽管抗VEGF药物和激光治疗取得进展，但仍有相当比例患者疗效不佳，这提示DR存在VEGF非依赖的病理机制。近年来，铁死亡——一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的特殊细胞死亡方式，在神经退行性疾病和缺血再灌注损伤中的作用备受关注，但其在DR中的角色仍属空白。

江西省某研究机构团队在《Experimental Eye Research》发表的研究，首次揭示高糖环境通过下调GPX4和FSP1、上调ACSL4诱导HRMECs铁死亡，而传统中药成分小檗碱(BBR)能显著逆转这一过程。研究人员采用CCK-8法检测细胞活力，Western blot和RT-qPCR分析关键蛋白/mRNA表达，结合荧光显微镜观察ROS、透射电镜观察线粒体形态，以及GSH/MDA等生化检测，系统阐明了BBR的细胞保护机制。

【高糖对HRMECs的影响】实验显示30mM葡萄糖处理48小时后，细胞存活率显著降低，伴随GPX4蛋白和mRNA表达下降，ACSL4蛋白升高，透射电镜观察到线粒体嵴减少等铁死亡特征性改变。

【BBR的干预效果】BBR处理使Nrf2核转位增加2.3倍，HO-1表达提升1.8倍，GPX4和FSP1蛋白水平恢复至正常组80%以上，同时将ACSL4抑制至基线水平。铁离子检测显示BBR使细胞内Fe²⁺积累减少67%，MDA水平下降54%。

【机制探讨】BBR通过激活Nrf2转录活性，促进下游HO-1和GPX4表达，形成抗氧化防御网络。其中GPX4通过催化GSH还原反应清除脂质过氧化物，而FSP1则构成GPX4非依赖的平行防御体系，共同维持细胞氧化还原稳态。

这项研究不仅首次证实铁死亡参与DR发生，更创新性地发现BBR通过多靶点调控Nrf2/HO-1/GPX4轴抵抗铁死亡。相较于传统抗VEGF治疗的局限性，BBR针对铁死亡核心环节的干预策略，为开发广谱性DR治疗药物提供了新方向。特别值得注意的是，BBR作为已临床应用的安全化合物，其转化潜力显著，未来或可开发为防治DR进展的联合用药方案。研究结果对理解DR多元发病机制具有重要理论价值，也为其他糖尿病微血管并发症的治疗研究提供了范式参考。