分枝杆菌PDIM脂质通过上调Galectin-3调控炎症反应与免疫逃逸的机制研究

本研究揭示了结核分枝杆菌毒力因子PDIM通过TLR2/TGF-β通路诱导Galectin-3（Gal-3）上调的新机制，发现Gal-3通过抑制NF-κB核转位调控炎症因子谱，促进肉芽肿形成和免疫逃逸。研究人员采用SILAC定量蛋白质组学技术，结合临床样本验证，证实靶向Gal-3可减轻组织损伤，为抗结核治疗提供新策略。

　　

结核病至今仍是全球最致命的传染病之一，其病原体结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）擅长伪装——它不仅能躲在厚厚的脂质细胞壁后，还会操纵宿主免疫系统形成特殊的肉芽肿结构，把自己"圈养"在人体内长期潜伏。其中最神秘的武器当属分枝菌酸二霉菌酮酯（PDIM），这种蜡状脂质如同细菌的"隐形斗篷"，但科学家们一直未能完全破解其作用机制。

中国三峡大学（China Three Gorges University）联合美国国立卫生研究院（NIH）的研究团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表突破性成果。他们发现PDIM会激活宿主细胞中的"双面间谍"——半乳糖凝集素-3（Galectin-3, Gal-3），这个蛋白质既能促进组织修复，又会帮助细菌压制免疫攻击。通过稳定同位素标记（SILAC）蛋白质组学技术，研究人员在感染模型中捕捉到Gal-3的异常升高，并揭示其通过Toll样受体2（TLR2）和转化生长因子β（TGF-β）非经典通路被激活。更关键的是，升高的Gal-3会像"门栓"一样锁住炎症调控因子NF-κB，阻止其进入细胞核启动抗菌反应，从而重塑炎症因子谱。

研究采用多组学联用策略：通过比较野生型与PDIM缺陷型海分枝杆菌（Mycobacterium marinum）感染的巨噬细胞蛋白质组差异；利用基因沉默技术验证Gal-3功能；结合临床肺结核患者血清和支气管肺泡灌洗液（BALF）样本分析。

【PDIM特异性诱导Gal-3的蛋白质组学发现】
SILAC/LC-MS技术鉴定出WT菌株感染4小时即引发Gal-3显著上调，而ΔPDIM突变株无此效应。核质分离实验显示Gal-3在细胞核内富集，暗示其直接参与转录调控。

【TLR2/TGF-β双通路激活机制】
抑制剂实验证实PDIM通过TLR2启动Gal-3表达，同时激活TGF-β非经典通路（不依赖Smad蛋白），ERK磷酸化信号在此过程中起关键桥梁作用。

【Gal-3介导的免疫调控网络】
Gal-3过表达巨噬细胞中，NF-κB p65亚基的核转位效率降低40%，导致TNF-α等促炎因子分泌减少，而IL-10等抗炎因子增加，形成有利于细菌存活的微环境。

【动物模型与临床验证】
Gal-3基因敲除小鼠感染PDIM⁺菌株后，肺部病理损伤减轻60%。临床数据显示活动性结核患者血清Gal-3水平较健康人高3-5倍，且化疗成功后显著回落。

这项研究首次构建了PDIM-Gal-3-NF-κB轴的理论框架，揭示脂质毒力因子"远程操控"宿主蛋白的新范式。特别值得注意的是，Gal-3在肉芽肿动态平衡中扮演"分子开关"角色——它既维持病灶结构完整性避免细菌扩散，又抑制过激免疫反应造成组织损伤。该发现为结核病治疗提供双重启示：监测Gal-3可作为疗效评价的生物标志物；开发Gal-3抑制剂或能突破现有化疗药物的局限。研究团队在文末特别纪念已故的黄伟峰（Weifeng Huang）博士，正是他开创性的思路指引了这项跨越大洋的合作。