综述：骨折不愈合是否应考虑为孤儿疾病？病理生理学、流行病学及治疗方案的更新

这篇综述系统探讨了骨折不愈合（FNU）作为罕见疾病的临床价值，重点分析了其病理机制（如BMP信号通路异常）、流行病学特征（全球发病率<5例/10万人）及创新疗法（如基于rhBMP6的自体血凝块载体系统OSTEOGROW-C）。作者团队通过多国临床数据验证了FNU符合孤儿病标准，并指出当前治疗缺口（30%患者对自体骨移植无响应），为骨科再生医学提供了新方向。

　　

引言

骨折不愈合（Fracture Non-Union, FNU）被定义为骨折后9个月未愈合且连续3个月无进展的临床状态。这种并发症导致患者长期疼痛、功能障碍和心理困扰，其社会经济负担是正常骨折愈合患者的3倍。值得注意的是，FNU的病理特征与延迟愈合（Delayed Union, DU）存在本质差异：组织学显示FNU病灶主要被血管化纤维组织填充，而DU仍保留软骨和未矿化骨小梁结构。

病理机制与分类

FNU的发生涉及机械稳定性不足（如固定失败）和生物学异常（如BMP-2/7表达缺失）。风险因素可分为：

• 可调控因素：吸烟（风险增加2-3倍）、NSAIDs药物使用
• 不可调控因素：男性性别、胫骨骨折（发生率最高）
  Weber-Cech分型将FNU分为：

1. 肥厚型（机械不稳定导致过度骨痂）
2. 萎缩型（生物学活性不足）
3. 少营养型（混合特征）

流行病学新数据

最新多国研究颠覆了传统"5-10%骨折会不愈合"的认知：

• 苏格兰研究（500万人口）：年发病率1.89例/10万
• 德国数据：成人患病率3.48例/10万
• 美国队列研究：胫骨FNU占比最高（28.6%）
  这些数据支持FNU符合欧盟孤儿病标准（患病率<5例/10万）。

治疗突破

当前金标准疗法（自体骨移植+内固定）存在供区并发症（31%患者长期疼痛）。创新疗法OSTEOGROW^-C展现出优势：

• 核心组分：rhBMP6（较BMP7抗Noggin能力更强）+自体血凝块（ABC载体）+β-磷酸三钙（机械支撑）
• 作用机制：通过激活Smad1/5/8通路诱导间充质干细胞成骨分化
  动物实验显示，兔尺骨临界缺损模型中OSTEOGROW^-C组10周即实现骨皮质完全桥接，而传统BMP7组仅部分愈合。

临床转化

3例同情用药案例验证了疗效：

• 57岁女性肱骨FNU（5次手术失败）：OSTEOGROW^-C植入后12周即出现骨痂
• 63岁男性胫骨FNU：16周实现负重
  值得注意的是，该疗法在干骺端骨折中效果有限，提示其适用于长骨骨干FNU的特殊定位。

未来展望

作者建议将FNU重新归类为孤儿疾病以加速疗法开发。正在进行的III期临床试验（NCT04895709）将进一步验证OSTEOGROW^-C对比自体骨移植的优效性，为骨科再生医学树立新标杆。