抗CD117抗体联合无辐射无白消安预处理方案在范可尼贫血造血干细胞移植中的突破性进展

本研究针对范可尼贫血(FA)患者传统造血干细胞移植(HSCT)中DNA损伤性预处理方案的毒性问题，开发了基于抗CD117单抗briquilimab的无辐射、无白消安(busulfan)的减强度预处理方案，联合TCRαβ+T细胞/CD19+B细胞清除的半相合移植。3例患者均实现快速植入（中性粒细胞中位11天），2年随访显示99-100%供体嵌合且无急性移植物抗宿主病(aGvHD)，为FA及其他DNA修复缺陷疾病提供了更安全的移植策略。

　　

研究背景与意义
范可尼贫血(FA)是一种罕见的DNA修复缺陷疾病，80%患者在12岁前会出现进行性骨髓衰竭(BMF)，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是目前唯一根治手段。然而，传统预处理方案依赖全身照射(TBI)或白消安(busulfan)等基因毒性手段，导致FA患者黏膜炎、器官损伤、继发恶性肿瘤等风险显著增加。既往尝试降低TBI剂量时，150 cGy组移植排斥率达100%，凸显现有方案的局限性。

研究设计与方法
斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)的研究团队开展了一项开创性研究，首次将抗CD117单抗briquilimab（原JSP191）纳入预处理方案，完全摒弃TBI和白消安。该抗体通过靶向清除宿主造血干/祖细胞(HSPCs)，联合兔抗胸腺细胞球蛋白(rATG)、氟达拉滨(fludarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)和利妥昔单抗(rituximab)的免疫抑制方案，输注TCRαβ⁺T细胞/CD19⁺B细胞清除的半相合外周血干细胞。研究采用单臂Ib期试验设计，纳入3例5-10岁FA患者（FANCA基因突变），主要终点为安全性和植入率。

关键技术

1. 抗体清除监测：实时ELISA检测briquilimab血清浓度（目标<1,500 ng/ml）
2. 免疫抑制优化：群体药代动力学模型调整rATG剂量（4 mg/kg）
3. 移植物处理：CliniMACS系统清除TCRαβ⁺T细胞（中位0.13×10⁵ cells/kg）
4. 嵌合评估：短串联重复序列(STR)分析多系细胞（CD34⁺/CD15⁺/CD3⁺等）

主要结果

安全性突破
所有患者均未出现briquilimab相关毒性或aGvHD。仅观察到2-3级黏膜炎（预期内），无肝窦阻塞综合征(VOD)。相较于历史数据中300 cGy TBI方案的严重毒性，新方案显著降低组织损伤。

植入动力学
中性粒细胞和血小板植入中位时间分别为11天和13天，优于传统CD34⁺富集移植。输注CD34⁺细胞剂量达14.24-17.17×10⁶ cells/kg，30天时骨髓CD34⁺细胞嵌合率已达99-100%，远超主要终点设定的>1%标准。

免疫重建
CD3⁺T细胞、CD19⁺B细胞和CD56⁺NK细胞恢复轨迹与既往αβ清除移植相当。染色体断裂试验显示外周血淋巴细胞对双环氧丁烷(DEB)的抗性完全恢复正常，证实功能性治愈。

疾病纠正
骨髓集落形成能力从筛查时的显著低下（P=0.001）恢复至健康对照水平（P=0.38）。丝裂霉素C(MMC)耐药性检测证实造血系统DNA修复能力重建。

结论与展望
该研究首次证明完全不含基因毒性药物的抗体预处理方案可实现FA患者的稳定植入，2年无事件生存率达100%。其意义在于：

1. 机制创新：briquilimab通过特异性清除CD117⁺ HSPCs，避免对FA细胞的附加DNA损伤；
2. 临床转化：为FA及其他DNA修复缺陷疾病（如共济失调毛细血管扩张症）建立新治疗范式；
3. 技术拓展：αβ清除移植物与靶向抗体联用策略可推广至恶性肿瘤移植领域。

目前该方案已进入II期试验（NCT04784052），长期随访将评估继发肿瘤风险是否真正降低。研究者计划进一步去除环磷酰胺等残余基因毒性药物，向"全抗体"预处理迈进。