微腺性腺病相关乳腺癌与同源重组缺陷基因胚系突变的关联研究及其治疗意义

本研究揭示了微腺性腺病相关乳腺癌（IBC-MGA）这一罕见三阴性乳腺癌（TNBC）亚型与同源重组缺陷（HRD）基因胚系突变的强关联性。研究人员通过38例患者的临床病理和基因检测分析，发现42%携带BRCA1/2或PALB2致病突变，且所有肿瘤均呈现HRD基因组特征，为PARP抑制剂（PARPi）靶向治疗提供了理论依据。

　　

微腺性腺病（Microglandular adenosis, MGA）是一种缺乏肌上皮细胞层的罕见乳腺增生性病变，长期以来被认为可能发展为三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）。然而，这类特殊乳腺癌的分子特征和遗传背景始终未明。更关键的是，临床上面临诊断困难、治疗选择有限等问题，亟需揭示其分子机制以指导精准治疗。

为解答这一科学难题，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSK）的研究团队对38例MGA相关乳腺癌（34例浸润性癌IBC-MGA和4例原位癌BCis-MGA）展开多维度研究。通过整合临床病理分析、胚系基因检测和靶向测序数据，首次证实该亚型与同源重组缺陷（Homologous recombination deficiency, HRD）通路存在显著关联。这项突破性成果发表于《npj Breast Cancer》，为这类罕见乳腺癌的遗传风险评估和靶向治疗提供了重要依据。

研究主要采用三种关键技术：1）基于MSK-IMPACT平台的505基因靶向测序分析体细胞突变；2）通过IMPACT-HRD评分系统（整合基因组杂合性缺失LOH、端粒失衡nTAI和大规模状态转换LST）量化HRD特征；3）国际TILs工作组标准评估肿瘤微环境。所有病例均经至少两位乳腺病理专家复核诊断。

研究结果
Study cohort
队列中42%（16/38）携带HRD基因胚系致病突变，其中81%为BRCA1突变（含高频突变p.Gln1756fs）。63%患者有乳腺癌家族史，37%存在一级亲属患病。

Clinicopathologic characteristics
89%为IBC-MGA，59%为非特殊型浸润性癌（IDC-NST），32%为基质产生性化生性癌（图1a）。82%为组织学3级，85%肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）<50%。与散发病例相比，HRD突变携带者年龄（中位45岁）和病理完全缓解率（pCR 40% vs 0%）无显著差异（图1d-g）。

Somatic genetic alterations and HRD features
6例测序肿瘤中83%存在TP53突变，50%伴KMT2A改变（图2a）。所有病例IMPACT-HRD评分≥50（图2b），包括BRCA1胚系突变伴体细胞LOH的转移性化生性癌（Case 5）。

讨论与意义
该研究首次系统阐明IBC-MGA与HRD基因胚系突变的分子关联，特别是BRCA1的突出作用。尽管组织学异质性显著（含化生性癌和腺泡细胞特征癌），所有肿瘤均呈现HRD基因组特征，这为PARPi治疗提供了理论支持。值得注意的是，相比典型TNBC，IBC-MGA表现出更低的TILs浸润（85%病例<50%）和pCR率（18%），提示其独特的免疫微环境。

临床实践中，该发现强调对MGA相关乳腺癌进行HRD基因检测的必要性，尤其对于有家族史的患者。未来需扩大样本验证PARPi疗效，并探索表观遗传等非突变型HRD机制。研究还提出乳腺腺泡细胞癌（AciCC）与IBC-MGA可能属于同一疾病谱系的新观点，为乳腺癌分类学提供了新视角。