PD-1抗体卡瑞利珠单抗联合VEGFR-2抑制剂阿帕替尼及化疗新辅助治疗三阴性乳腺癌的II期探索性研究：疗效、安全性及生物标志物分析

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)化疗疗效不佳的临床难题，创新性地采用PD-1抗体卡瑞利珠单抗(camrelizumab)联合VEGFR-2抑制剂阿帕替尼(apatinib)及交替化疗方案作为新辅助治疗。结果显示总病理完全缓解率(tpCR)达67.6%，且安全性可控，同时通过多组学分析构建了预测评分系统，为TNBC精准治疗提供了新策略。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，长期以来面临治疗选择有限、预后差的临床困境。尽管免疫检查点抑制剂(ICI)的出现为TNBC治疗带来曙光，但现有方案如KEYNOTE-522研究中病理完全缓解(pCR)率仍徘徊在60%左右，近半数患者未能获益。更棘手的是，PD-L1表达水平与疗效预测的脱钩现象，使得精准筛选潜在获益人群成为亟待解决的难题。

四川大学华西医院的研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了一项突破性研究，创新性地将抗PD-1抗体卡瑞利珠单抗与VEGFR-2抑制剂阿帕替尼及化疗联用，为TNBC新辅助治疗提供了"免疫+抗血管+化疗"的三联方案。这项名为NeoPanDa03的单臂II期临床试验，不仅实现了67.6%的tpCR率，更通过多组学分析揭示了治疗响应的生物标志物，为TNBC精准治疗开辟了新路径。

研究采用的关键技术包括：1) 临床队列设计纳入34例II-III期TNBC患者；2) Olink免疫-oncology panel检测92种血清蛋白动态变化；3) 全外显子测序(WES)分析肿瘤基因组特征；4) RNA测序解析肿瘤微环境；5) 免疫组化评估CD3/CD4/CD8等免疫标志物。

【Efficacy and safety】部分显示，三联方案使23/34患者达到tpCR(ypT0/is, ypN0)，且意外发现晚期患者(N2/N3)缓解率更高(85.7% vs N1的50%)。安全性方面，38.2%患者出现3-4级ALT升高，但无治疗相关死亡。

【Genomic heterogeneity】通过WES发现pCR组特征性基因组改变：80%存在TP53突变，60%携带CRIPAK突变，且MCL1和PARP1拷贝数变异(CNV)富集。但TMB和HRD状态在组间无统计学差异，提示需要更精准的生物标志物。

【Dynamics of plasma immune proteomics】创新性发现血清IL-18水平与疗效显著相关。pCR患者治疗前后IL-18水平均高于非pCR组(P<0.05)，且与PD-L1表达联合构建的PRP评分系统预测效能AUC达0.823。

【Analysis of immune infiltration】RNA-seq解析显示，非pCR患者肿瘤微环境呈现"冷肿瘤"特征：CD4⁺ T细胞减少50%，同时癌症相关成纤维细胞(CAF)增加2.1倍。GSVA分析揭示非pCR组KRAS信号和上皮间质转化(EMT)通路激活，而干扰素响应通路抑制。

【Efficacy assessment score】基于5个血清蛋白(IL-1α、IL-2等)构建的EA评分系统，能准确识别治疗无响应患者(AUC=0.93)。其中IL-17信号通路异常激活可能是耐药关键，为后续联合IL-17抑制剂(如vunakizumab)提供理论依据。

这项研究具有三重转化医学价值：首先，三联方案将pCR率提升至67.6%，超越现有标准方案；其次，创新的PRP和EA双评分系统实现了个体化疗效预测；最后，发现IL-17通路可能是克服耐药的新靶点。值得注意的是，虽然抗血管联合免疫的理论基础扎实，但阿帕替尼最佳剂量(250mg/d)仍需III期试验验证。此外，约30%患者仍未能达到pCR，提示肿瘤异质性带来的挑战尚未完全解决。该研究为TNBC精准免疫治疗树立了新标杆，其生物标志物发现尤其具有广泛临床应用前景。