综述：烟酰胺N-甲基转移酶在非酒精性脂肪肝中的作用机制及治疗策略

这篇综述系统阐述了烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）通过调控NAD+代谢、甲硫氨酸循环（SAM/SAH）、表观遗传修饰和肠-肝轴（gut-liver axis）四重机制驱动非酒精性脂肪肝（NAFLD/NASH）的病理进程。作者创新性提出靶向NNMT的寡核苷酸疗法（ASO）和小分子抑制剂可改善肝脂肪变性和纤维化，但临床转化面临NAD+代偿通路等挑战。

　　

烟酰胺N-甲基转移酶在非酒精性脂肪肝中的多维调控网络

摘要
非酒精性脂肪肝（NAFLD）作为全球最常见的慢性肝病，其发病与肥胖和胰岛素抵抗（IR）密切相关。近年研究发现，烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）通过消耗NAD⁺前体烟酰胺（NAM）、扰乱甲硫氨酸循环、诱导表观遗传重编程及破坏肠肝轴平衡，成为NAFLD进展的关键代谢开关。

NNMT通过NAD⁺通路影响NAFLD
NNMT催化NAM甲基化生成甲基烟酰胺（MNAM），直接消耗NAD⁺合成原料。NAD⁺水平下降会抑制去乙酰化酶SIRT1和PARPs活性，导致线粒体功能紊乱、脂肪酸氧化受阻及胰岛素信号通路受损。动物实验显示，NNMT敲除可使肝脏NAD⁺水平恢复40%，显著改善肝脂肪变性。

甲硫氨酸循环的代谢扰动
NNMT反应副产物S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）水解后升高同型半胱氨酸（Hcy），引发氧化应激和DNA甲基化异常。临床数据显示NAFLD患者血清Hcy水平较健康人群升高2-3倍，与肝脏炎症评分呈正相关。

表观遗传调控机制
NNMT通过消耗甲基供体SAM，导致组蛋白H3K27me3修饰异常，激活促纤维化基因如TGF-β。高脂饮食小鼠模型中，NNMT过表达使肝脏甲基化谱改变达1,200余个位点。

肠肝轴交互作用
NNMT上调改变胆汁酸代谢谱，使肠道菌群中拟杆菌门/厚壁菌门比例失衡，加剧肠屏障通透性。菌群代谢物如次级胆汁酸DCA通过FXR受体促进肝脏脂质沉积。

治疗策略与挑战
反义寡核苷酸（ASO）在动物模型中可使肝脏NNMT表达降低70%，但人类肝脏存在NAD⁺补救合成通路冗余性。小分子抑制剂MS273可特异性结合NNMT活性口袋，但存在跨组织分布难题。有趣的是，耐力运动可使脂肪组织NNMT表达下降35%，提示生活方式干预的潜在价值。

展望
未来研究需解决三大瓶颈：开发肝靶向递送系统、建立人源化NAFLD动物模型、探索NNMT在肝癌中的双相调控机制（既有抑癌报道又有促转移证据）。多组学联合分析将有助于揭示NNMT网络在NAFLD不同阶段的动态变化规律。