KAT6A抑制通过激活干扰素反应增强结直肠癌免疫治疗疗效的机制研究

针对结直肠癌(CRC)免疫抑制微环境导致的免疫治疗耐药难题，哈尔滨医科大学团队揭示了组蛋白乙酰转移酶KAT6A通过c-MYC/DNMT1/cGAS-STING通路抑制干扰素(IFN)反应的分子机制，证实KAT6A抑制剂与抗PD-1联合治疗在MSS/MSI-H模型中的协同效应，为CRC免疫治疗提供新靶点。

　　

在恶性肿瘤治疗领域，结直肠癌(CRC)始终是块难啃的"硬骨头"。尽管免疫检查点阻断(ICB)疗法为部分患者带来曙光，但现实令人沮丧：仅有约5%的晚期患者能从这种治疗中获益，整体五年生存率低至14%。更棘手的是，大多数CRC呈现微卫星稳定(MSS)特征，对现有免疫治疗手段顽固抵抗。这种困境背后，是肿瘤微环境中复杂的免疫抑制网络在作祟。

哈尔滨医科大学肿瘤医院的研究团队将目光投向表观遗传调控因子——赖氨酸乙酰转移酶6A(KAT6A)。这个属于MYST家族的"基因开关"在乳腺癌治疗中已崭露头角，但其在CRC免疫调控中的角色仍是未解之谜。研究人员通过临床队列分析发现，KAT6A在CRC中异常高表达，且与患者不良预后显著相关。这一发现促使他们深入探索：能否通过靶向KAT6A来"解锁"CRC的免疫治疗潜力？

研究团队运用多组学联合作战策略：通过质谱流式(CyTOF)技术绘制免疫细胞图谱，ATAC-seq解析染色质开放性，RNA-seq追踪基因表达变化。临床样本来自医院真实世界队列，动物实验则建立皮下移植瘤和转移瘤模型。关键发现令人振奋：当研究人员敲低KAT6A后，肿瘤微环境中的CD8⁺ T细胞浸润显著增加，犹如"冷肿瘤"变"热"。机制研究发现，KAT6A通过c-MYC/DNMT1轴抑制cGAS表达，从而阻断cGAS-STING-IFN这条天然免疫感知通路。而抑制KAT6A就像拆除"刹车装置"，重新激活这条通路，释放干扰素信号。

研究结果部分呈现系列重要发现：
"KAT6A突变驱动肿瘤免疫热表型"显示，TCGA数据分析发现KAT6A在CRC中突变率约4%，突变患者表现出更强的免疫细胞浸润和更好的免疫治疗响应。

"讨论"部分强调，这项研究首次阐明KAT6A通过表观遗传调控cGAS表达影响CRC免疫微环境。在MSS型CRC小鼠模型中，KAT6A抑制剂与抗PD-1联用产生显著协同效应，为临床转化提供实验基础。

"结论"指出，该研究不仅揭示KAT6A作为CRC免疫治疗增敏靶点的潜力，更创新性地提出"表观遗传-天然免疫-适应性免疫"的三级调控网络。哈尔滨医科大学团队获得的国家自然科学基金(82373372)等多项资助，预示着这一发现正加速向临床迈进。正如研究者所言，这项发表于《Cancer Treatment Reviews》的工作，为破解CRC免疫治疗耐药难题提供了"表观遗传钥匙"，开辟了联合治疗新路径。