综述：小鼠未分化精原细胞发育过程中动态三维表观基因组重组

这篇综述系统阐述了哺乳动物生殖细胞发育过程中三维表观基因组（3D epigenome）的动态重组机制，重点揭示了雄性生殖细胞从原始生殖细胞（PGCs）到未分化精原细胞/精原干细胞（SSCs）的转变过程中，表观遗传重编程（DNA去甲基化、组蛋白修饰）与三维基因组结构（A/B区室、TADs、染色质环）的协同调控，为理解全能性（totipotency）获得机制和推进体外配子发生（in vitro gametogenesis）研究提供了重要见解。

　　

从受精到原始生殖细胞特化
受精后，母源和父源染色质经历解凝缩过程，合子通过被动和主动机制重建三维表观基因组。这一时期特征性的亲本表观遗传标记、区室结构和拓扑关联域（TADs）被大规模重置，为后续发育建立表观遗传空白状态。值得注意的是，合子基因组激活（ZGA）阶段出现的染色质开放态与全能性密切相关。

原始生殖细胞特化与表观遗传重编程
小鼠原始生殖细胞（PGCs）在E6.0-6.5时期由形成性外胚层在BMP信号诱导下产生，初始细胞群仅30-40个，特征性表达Blimp1（Prdm1）、Tfap2c和Prdm14等关键转录因子。随后PGCs启动表观遗传重编程：全基因组DNA去甲基化导致印记基因擦除；转座元件（如IAP、LINE-1）激活；组蛋白修饰（H3K27me3、H3K9me2）大规模重组。这一时期染色质高度开放，绝缘子（CTCF位点）显著增强，形成独特的"开放但隔离"的染色质状态。

未分化精原细胞的发育
雄性生殖细胞命运决定后，有丝分裂前精原细胞（mitotic prospermatogonia）经历表观遗传编程获得雄源表观基因组特征：DNA甲基转移酶Dnmt3a/b介导的再甲基化建立父源印记；染色质进一步开放化（euchromatization）伴随染色体径向重定位；绝缘子消除促进增强子-启动子（E-P）互作。这些变化最终形成未分化精原细胞/精原干细胞（SSCs）特有的三维表观基因组架构，其特征包括：H3K4me3/H3K27me3双标记启动子增多；PRC1/2复合物介导的抑制性染色质减少；X染色体激活状态改变。

研究展望
当前研究揭示了三维表观基因组重组与生殖细胞发育的密切关联，但具体机制仍待阐明：染色质开放态如何维持基因组稳定性？染色体径向重定位的功能意义？这些问题的解答将推动体外配子发生技术的发展，并为不育症等生殖系统疾病提供新的诊疗思路。值得注意的是，近期建立的低输入表观基因组技术（<1000细胞）和体外生殖细胞培养系统为相关研究提供了重要工具。