免疫信号介导的基质重塑促进乳糜泻十二指肠上皮细胞重编程

本研究针对乳糜泻(CeD)的发病机制，通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术构建了迄今为止最全面的十二指肠组织细胞图谱。研究人员分析了21例活动性CeD患者和11例对照者的203,555个细胞，揭示了T-髓系-基质-上皮细胞间的互作网络在CeD中的关键作用。研究发现，NRG1pos和SMOC2pos成纤维细胞通过分泌WNT/BMP等因子支持上皮干细胞扩增，而髓系来源的IL-1β和淋巴来源的IFN-γ是这一过程的上游调控者。该研究为理解CeD的组织重塑机制提供了新视角，并为开发靶向基质-上皮互作的疗法奠定基础。

　　

乳糜泻(CeD)是一种困扰全球0.5%-1%人口的自身免疫性疾病，患者的小肠会对膳食中的麸质产生异常免疫反应。尽管无麸质饮食是目前唯一的治疗选择，但约30%患者会出现疗效不佳的情况。更棘手的是，我们对CeD发病过程中非免疫细胞（如上皮细胞和基质细胞）的作用知之甚少。这正是Janssen Research & Development和都柏林圣三一学院的研究团队在《Cell Reports》发表这项突破性研究的背景。

研究人员采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术，对32例受试者（21例活动性CeD和11例对照）的十二指肠活检组织进行测序，获得203,555个高质量单细胞数据。通过差异表达分析、细胞互作网络构建和拟时序分析等方法，系统描绘了CeD的细胞图谱。关键技术包括：1)基于Harmony的样本整合和细胞注释；2)CellChat受体-配体互作分析；3)NicheNet上游调控因子预测；4)Monocle拟时序分析。

单细胞图谱揭示CeD十二指肠细胞组成变化
分析显示CeD样本中浆细胞比例显著增加，这与已知的CeD特征一致。平滑肌细胞(SMCs)显著减少，可能反映CeD患者的绒毛萎缩和营养吸收不良。上皮区室中，干细胞样肠细胞(OLFM4^pos)和分泌性上皮细胞增加，而吸收性肠细胞减少，这与CeD的组织学特征——隐窝增生和绒毛萎缩相吻合。

Treg、CD8⁺循环T和γδ T细胞在CeD中增加
T/NK区室分析发现，CeD中调节性T细胞(T_reg)、循环CD8⁺T细胞和γδ T细胞比例升高。特别是表达PDCD1^posICOS^pos的滤泡辅助T细胞(T_fh)增加至总T细胞的3%，这些细胞高表达IL-21和CXCL13，是CeD的关键效应细胞。

激活的髓系细胞亚群在CeD黏膜中富集
髓系区室显示，常规DC2(DC2^pos)和单核细胞在CeD中相对增加，而组织驻留巨噬细胞减少。这些髓系细胞表现出促炎特征，包括IL-1β、FOS和TGF-β1共表达模块的上调，以及CCL4、CCL5等趋化因子的高表达。

CeD的特征性基质细胞亚群
研究发现四种成纤维细胞亚群：RSPO3^pos、ADAMDEC1^pos、SMOC2^pos和NRG1^pos。其中PDGFRA^high的SMOC2^pos和NRG1^pos成纤维细胞在CeD中显著增加，它们通过分泌WNT5A/B、BMP6/7等形态发生素，参与上皮分化调控。拟时序分析揭示这些细胞构成独特的SMOC2分支轨迹。

髓系来源IL-1β调控NRG1^pos成纤维细胞
NicheNet分析预测IL-1β对成纤维细胞靶基因（如NRG1、FGF7）具有高调控潜力。实验证实髓系IL1B表达与成纤维细胞的NRG1、SMOC2表达显著相关，且SMOC2^pos成纤维细胞比例与肠干细胞/成熟肠细胞比值呈正相关。

这项研究首次系统阐明了CeD中多细胞互作网络：麸质特异性T细胞产生的IFN-γ激活髓系细胞，后者分泌的IL-1β驱动NRG1^pos/SMOC2^pos成纤维细胞活化，进而通过分泌形态发生素支持上皮干细胞扩增和分化。这一发现不仅深化了对CeD发病机制的理解，更为开发靶向基质-上皮互作的新型疗法提供了理论依据。特别是针对IL-1β/NRG1轴的治疗策略，可能为对无麸质饮食应答不佳的患者带来新希望。