内质网伴侣蛋白GRP78/BiP的应激诱导转位及其在人类疾病与治疗中的关键作用

这篇综述系统阐述了内质网（ER）伴侣蛋白GRP78/BiP（HSPA5编码）在应激条件下的转位机制及其多效性功能。文章揭示了GRP78通过未折叠蛋白反应（UPR）调控细胞稳态，其异常定位（如细胞表面、细胞核）在癌症（如KRAS突变肿瘤）和病毒感染（如SARS-CoV-2）中发挥关键作用，并探讨了靶向GRP78的小分子抑制剂（如HA15、YUM70）和抗体疗法（如MAb159）的双重抗癌抗病毒潜力。

　　

内质网伴侣GRP78的发现与UPR关联
20世纪60年代发现的分子伴侣家族中，78-kDa葡萄糖调节蛋白（GRP78/BiP）因其内质网定位信号肽和HSPA5基因编码特性脱颖而出。1980年代研究证实，GRP78通过结合跨膜ER应激传感器（如ATF6）成为UPR的核心调控者，协调细胞应对蛋白质错误折叠的压力。

GRP78的应激诱导机制
GRP78的转录受ER应激响应元件（ERSE，CCAAT(N₉)CCACG）驱动，依赖NF-Y、ATF6等因子。其启动子区核小体缺失特性确保快速应激响应。值得注意的是，植物如拟南芥存在多个GRP78基因，而哺乳动物单拷贝HSPA5的缺失会导致胚胎致死，凸显其重要性。

癌症中的多面手角色
GRP78在多种癌症（如前列腺癌、胰腺癌）中过表达，通过PI3K/AKT和EGFR等通路促进肿瘤发生。Grp78单倍剂量不足可抑制KRAS突变肺癌和PTEN缺失白血病的进展。其机制涉及调控MYC和4E-BP1等关键因子，而细胞表面GRP78（cs78）与CD44或TGF-β受体互作，进一步驱动转移和耐药。

突破性发现：GRP78的非常规定位
传统认为GRP78通过KDEL序列滞留于ER，但应激通过SRC激酶或Rab GTPases等途径促使其逃逸至细胞表面（约4%）。cs78作为受体结合α₂-M、PAR-4等分子，激活PI3K或抑制TGF-β信号。超分辨显微技术证实其与CD44在乳腺癌纳米域共定位。核GRP78（2-5%）则通过结合ID2释放转录抑制，上调EGFR等促转移基因。

病毒感染的“帮凶”
SARS-CoV-2感染中，GRP78与病毒刺突蛋白（SARS-2-S）及ACE2形成复合物，促进病毒进入。抗GRP78抗体MAb159可阻断感染，而BOLD-100和HA15等抑制剂通过抑制GRP78表达或活性，显著降低病毒载量，甚至对埃博拉病毒有效。

治疗前景与挑战
小分子如HA15和YUM70直接结合GRP78，触发ER应激凋亡，而抗体药物偶联物（如PAT-SAM6）和CAR-T细胞（靶向cs78）展现精准治疗潜力。尽管Grp78杂合小鼠验证了治疗安全性，但核GRP78功能、生理应激模型及药物优化仍需深入探索。

结语
从ER守护者到多细胞区室“跨界者”，GRP78的生物学不断刷新认知。靶向其异常定位和功能，或为癌症、COVID-19等疾病提供“一石二鸟”的治疗策略。