脓毒症通过重构线粒体钙单向转运体复合物(MCU)导致淋巴组织免疫代谢长期异常

本研究针对脓毒症幸存者长期炎症和免疫功能障碍的机制难题，发现脓毒症通过溶酶体途径降解MICU1蛋白，导致线粒体钙单向转运体复合物(MCU complex)结构重构，引发线粒体Ca2+稳态失调、氧化代谢异常和细胞死亡途径改变。该发现为解释脓毒症后免疫失调综合征(PICS)提供了新机制，并证实溶酶体抑制剂可部分逆转这些异常，为临床干预提供了潜在靶点。

　　

脓毒症幸存者常面临长期健康问题，包括持续炎症、免疫功能紊乱和过早死亡，这些症状被统称为脓毒症后免疫失调综合征(PICS)。尽管已知血浆炎症标志物如IL-6持续升高是重要特征，但背后的分子机制仍不清楚。线粒体作为细胞能量工厂和钙调节中心，其功能异常可能是关键环节。在急性感染期间，线粒体功能障碍和钙(Ca²⁺)稳态失衡普遍存在，这种压力可能促使细胞发生适应性改变。

美国匹兹堡大学医学院Matthew R. Rosengart团队在《Communications Biology》发表的研究揭示了这一问题的分子机制。研究人员通过小鼠盲肠结扎穿孔(CLP)模型和人类患者样本分析，发现脓毒症会长期改变淋巴组织中线粒体钙单向转运体复合物(mitochondrial calcium uniporter complex, MCU complex)的组成。该复合物中的关键调控亚基MICU1(mitochondrial calcium uptake 1)表达显著降低，导致线粒体Ca²⁺摄取调控异常、基础Ca²⁺浓度升高，进而影响三羧酸循环(TCA cycle)活性和细胞死亡途径选择。这些变化与脓毒症幸存者典型的免疫表型改变相关，而通过抑制溶酶体降解途径可部分逆转这些异常。

研究采用了多组学方法：建立CLP脓毒症小鼠模型进行长期(30天)观察；通过免疫印迹分析MCU复合物各组分表达；使用Rhod-2荧光探针检测线粒体Ca²⁺浓度；NAD+/NADH比值和ATP含量测定评估代谢状态；免疫共沉淀验证MICU1与分子伴侣HSPA8的相互作用；临床样本来自脓毒症和创伤患者的PBMC以及COVID-19重症患者的纵向队列。

研究结果部分：
"小鼠存活脓毒症后基础血浆细胞因子浓度升高和淋巴表型改变"显示，CLP30d小鼠血浆TNFα和IL-6水平持续升高，且对后续LPS刺激的反应性发生改变。

"小鼠存活脓毒症表现出MCU复合物化学计量改变：MICU1减少"发现脾脏和骨髓中MICU1:MCU比值显著降低，而单次LPS刺激不能复制这种变化，表明这是脓毒症特有的长期适应。

"重构MCU复合物改变线粒体和细胞Ca²⁺稳态"证实脓毒症来源的巨噬细胞基础线粒体Ca²⁺浓度升高，与MICU1 siRNA处理结果一致，验证了MICU1的门控作用。

"脓毒症幸存者MICU1:MCU降低与代谢改变相关"显示脓毒症小鼠脾脏NAD+和总NAD水平变化，二次LPS刺激后ATP生成增加，提示代谢重编程。

"降低的MICU1:MCU与淋巴组织凋亡和焦亡改变相关"发现CLP30d小鼠脾脏基础凋亡(caspase-3切割)增加，但对后续LPS刺激的焦亡(caspase-1切割)反应减弱。

"MICU1在脓毒症后通过增强的分子伴侣介导的自噬和溶酶体降解"机制研究表明，LAMP2和LC3B-II表达增加，MICU1与HSPA8/LAMP2a相互作用增强，溶酶体抑制剂可部分恢复MICU1表达和Ca²⁺稳态。

"人类脓毒症幸存者淋巴细胞中MICU1:MCU表达降低"的临床数据证实，脓毒症患者和COVID-19重症患者的PBMC同样出现MICU1:MCU比值下降，且与CD16+单核细胞线粒体Ca²⁺升高相关。

这项研究首次系统阐明了脓毒症通过溶酶体途径降解MICU1，导致MCU复合物长期重构的分子机制。这种改变不仅解释了幸存者持续炎症状态的基础，还为临床干预提供了新思路：靶向溶酶体降解途径可能恢复MCU复合物正常组成和功能。研究创新性地将线粒体钙信号异常与脓毒症长期后遗症联系起来，为理解PICS的发病机制开辟了新视角。未来研究可进一步探索不同免疫细胞亚群的特异性反应，以及针对MCU复合物重构的精准治疗策略。