染色质可及性动态调控B细胞中Gd-IgA1合成的机制及其在IgA肾病治疗中的潜在价值

本研究针对IgA肾病(IgAN)中B细胞异常产生半乳糖缺陷型IgA1(Gd-IgA1)的机制展开探索。通过ATAC-seq和RNA-seq技术，研究人员首次揭示了IgAN患者B细胞染色质可及性(DARs)与基因表达(DEGs)的关联特征，鉴定出转录因子KLF4通过调控IL-6启动子活性促进Gd-IgA1合成的分子机制。该发现为IgAN的靶向治疗提供了新思路，相关成果发表于《Experimental & Molecular Medicine》。

　　

IgA肾病(IgAN)作为全球最常见的原发性肾小球肾炎，其典型特征是肾小球内半乳糖缺陷型IgA1(Gd-IgA1)免疫复合物的沉积。尽管已知B细胞在疾病发生中起核心作用，但驱动其异常产生Gd-IgA1的表观遗传机制始终是未解之谜。中山大学附属孙逸仙纪念医院的研究团队通过多组学技术揭开了这一黑箱，相关成果发表在《Experimental & Molecular Medicine》上。

研究团队首先观察到临床样本中IgAN患者血清Gd-IgA1水平显著升高，随后采用ATAC-seq技术首次绘制了患者B细胞的染色质可及性图谱。通过整合RNA-seq数据，发现629个基因的表达变化与染色质开放程度显著相关。这些基因富集于转录调控和病毒感染相关通路，暗示表观遗传失调可能是B细胞功能异常的关键。

研究的关键突破在于通过motif分析锁定转录因子KLF4。实验证实KLF4在患者B细胞中表达升高，且与血清Gd-IgA1水平呈正相关。体外实验显示，KLF4过表达可使IgA1分泌量增加2-3倍，而敲低KLF4则显著抑制Gd-IgA1产生。这种调控作用部分通过KLF4-IL-6轴实现——ChIP-seq证实KLF4直接结合IL-6启动子，荧光素酶报告实验验证其可增强IL-6转录活性。

动物实验进一步验证了临床意义：通过AAV载体靶向敲低B细胞中KLF4，可显著降低IgAN模型小鼠的蛋白尿、血清IgA水平及肾小球IgA沉积。这些改变伴随IL-6水平下降，证实KLF4-IL-6轴在疾病发生中的核心作用。

本研究创新性地揭示了染色质可及性重塑调控B细胞功能的表观遗传机制，确立KLF4为连接表观遗传修饰与Gd-IgA1合成的关键枢纽。这不仅深化了对IgAN发病机制的理解，更提供了通过靶向KLF4进行精准干预的治疗新策略。鉴于KLF4在多种免疫细胞中的调控作用，该发现还可能为其他自身免疫性疾病的治疗提供借鉴。