靶向COX-2/PGE2通路破解乳腺癌免疫逃逸机制：从免疫微环境重塑到联合治疗新策略

乳腺癌免疫抑制微环境的形成机制一直是治疗难点。研究人员针对COX-2/PGE2通路在乳腺癌中的关键作用展开研究，发现该通路通过EP受体介导免疫逃逸，促进TAMs、MDSCs等免疫抑制细胞浸润。研究证实EP2/EP4双重拮抗联合ICIs可显著增强T细胞杀伤功能，PTGES1抑制剂和15-PGDH增强剂等新策略为"冷肿瘤"转"热"提供突破方向。该成果为乳腺癌免疫联合治疗提供重要理论依据。

　　

在乳腺癌治疗领域，免疫抑制微环境犹如一道无形的屏障，使肿瘤细胞能够巧妙躲避免疫系统的监视。其中，环氧合酶-2（COX-2）及其代谢产物前列腺素E₂（PGE₂）构成的信号通路，被发现是塑造这种免疫抑制环境的关键"建筑师"。这条通路不仅直接促进肿瘤生长转移，更通过复杂的细胞间对话，将抗肿瘤免疫部队"缴械"——抑制细胞毒性T细胞和自然杀伤（NK）细胞功能，同时招募肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）等"帮凶"。这种免疫逃逸机制使得现有免疫疗法在乳腺癌中响应率有限，特别是三阴性乳腺癌（TNBC）等难治亚型。

为破解这一难题，河南科技大学的研究团队在《Molecular and Cellular Endocrinology》发表重要综述，系统阐释了靶向COX-2/PGE2通路逆转乳腺癌免疫抑制的创新策略。研究人员通过分析大量临床前和临床研究数据，结合信号通路调控机制与免疫细胞功能研究，揭示了EP受体亚型选择性拮抗、PGE₂代谢调控等突破性治疗途径。

研究采用多维度分析方法：通过免疫细胞亚群功能检测揭示PGE₂对T细胞/NK细胞的抑制作用；利用受体拮抗实验比较EP1-EP4不同亚型阻断效果；结合临床样本分析COX-2表达与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的相关性；评估ICIs联合治疗方案的协同效应。

【COXs通路在AA代谢中的作用】
研究发现，膜磷脂释放的花生四烯酸（AA）经COX-2催化生成PGE₂，在乳腺癌中形成持续激活的正反馈循环。相较于正常乳腺组织，63%的浸润性乳腺癌存在COX-2过表达，TNBC中尤为显著。

【COX-2/PGE2代谢在肿瘤发生中的作用】
PGE₂通过EP1-EP4四种G蛋白偶联受体发挥作用，其中EP2/EP4介导的cAMP-PKA信号是免疫抑制的主要途径。动物模型显示，EP4拮抗剂RQ-15986可抑制肿瘤干细胞特性，减少肺转移达60%。

【免疫调节机制】
PGE₂促使M1型巨噬细胞向M2型转化，增加调节性T细胞（Tregs）比例。单细胞测序证实，EP4阻断可恢复CD8⁺ T细胞的颗粒酶B分泌能力。

【EP2和EP4双重拮抗】
相比单靶点抑制，EP2/EP4双重阻断使MDSCs减少75%，显著提升PD-1抗体疗效。临床前数据显示，这种联合方案使肿瘤完全缓解率提高3倍。

【结论与展望】
该研究系统论证了COX-2/PGE2通路作为乳腺癌免疫治疗关键靶点的科学依据。特别值得注意的是，通过15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）增强PGE₂降解，或PTGES1抑制剂调控PGE₂合成，这些新策略可望克服传统COX-2抑制剂的心血管风险。研究人员强调，基于TILs分层的精准治疗策略，结合EP受体亚型选择性调节与ICIs的时空序贯方案，将推动乳腺癌免疫治疗进入新阶段。这些发现不仅为克服当前免疫治疗耐药提供路线图，更为开发针对"冷肿瘤"的微环境重编程疗法奠定理论基础。