水蓼乙醇提取物通过调控KEAP1-Nrf2/GSH通路抑制铁死亡缓解溃疡性结肠炎的机制研究

针对溃疡性结肠炎(UC)治疗中铁死亡(Ferroptosis)调控的空白，研究人员通过整合RNA-Seq、UPLC-LTQ-Orbitrap-MS和基因编辑技术，揭示水蓼乙醇提取物(PHE)通过阻断KEAP1-Nrf2相互作用激活谷胱甘肽(GSH)代谢通路，其关键成分aromadendrin可显著改善DSS诱导的小鼠结肠炎。该研究为天然药物开发提供了新靶点。

　　

溃疡性结肠炎(UC)作为一种慢性炎症性肠病，全球发病率持续攀升，每年直接医疗费用超过100亿美元。现有生物制剂存在30%的继发性治疗失败率，且长期使用可能增加感染和恶性肿瘤风险。更严峻的是，UC患者肠道上皮细胞中异常激活的铁死亡(Ferroptosis)——一种以铁依赖的脂质过氧化为特征的细胞死亡形式，会加剧肠道屏障破坏，形成炎症恶性循环。传统中药水蓼(Polygonum hydropiper L.)虽在民间用于抗炎治疗，但其调控铁死亡的科学机制尚未阐明。

中国的研究人员通过制备水蓼乙醇提取物(PHE)，在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中系统评估了其疗效。研究发现PHE能显著改善疾病活动指数(DAI)，并通过RNA-Seq分析揭示其作用与谷胱甘肽(GSH)代谢通路激活相关。借助UPLC-LTQ-Orbitrap-MS技术锁定黄酮类成分aromadendrin为关键活性物质，进一步通过分子对接证实其特异性结合KEAP1蛋白的Kelch结构域，从而释放核因子E2相关因子2(Nrf2)并上调GSH合成基因表达。值得注意的是，在Nrf2敲除或KEAP1过表达的模型中，PHE的保护作用完全消失，证实了该通路的特异性。

关键技术包括：1) DSS诱导的小鼠结肠炎模型构建；2) 结肠组织转录组测序(RNA-Seq)；3) UPLC-LTQ-Orbitrap-MS植物化学成分分析；4) 基于Caco-2细胞的铁死亡模型；5) 分子对接和CRISPR-Cas9基因编辑验证。

【PHE Alleviates DSS-Induced Acute Colitis in Mice】
实验显示PHE治疗组小鼠体重下降幅度减少46.7%，结肠长度缩短改善62.3%，组织学评分显示杯状细胞数量恢复近正常水平。免疫荧光证实PHE使紧密连接蛋白ZO-1表达量提升2.1倍。

【Discussion】
该研究首次阐明PHE通过KEAP1/Nrf2/GSH轴抑制铁死亡的分子机制，其活性成分aromadendrin的结合位点解析为靶向药物设计提供了结构基础。相较于传统5-ASA药物，PHE展现多靶点调控优势：既能缓解炎症又可阻断铁死亡级联反应。

这项发表于《PhytoKeys》的研究具有双重转化价值：一方面为UC治疗提供了新型天然药物候选，另一方面揭示了KEAP1-Nrf2相互作用界面作为药物开发的潜在靶点。特别值得注意的是，研究中建立的"成分-靶点-通路-表型"完整证据链，为传统中药的现代化研究提供了范式参考。团队建议后续开展aromadendrin结构优化研究以提高其口服生物利用度。