重复感染与自然暴露下T细胞应答的差异解析：血吸虫免疫调控新视角

本研究针对血吸虫流行区反复感染缺乏有效免疫保护的难题，通过建立重复人工感染模型（CHI）与自然感染队列对比，首次揭示了不同性别尾蚴序贯感染（m-f-m）引发的独特CD4+ T细胞应答特征。研究发现单性别感染（m-m-m）可模拟自然感染的成虫抗原特异性反应，而潜在虫卵暴露则触发Th1/Th2/调节性混合应答，为疫苗设计提供了关键免疫参数。

　　

在非洲撒哈拉以南地区，血吸虫病如同无形的幽灵，每年困扰着超过2亿人口。这种由曼氏血吸虫（Schistosoma mansoni）引发的寄生虫病，最令人困扰的是其"打不死的小强"特性——即便用吡喹酮（Praziquantel, PZQ）治疗后，患者仍会快速再感染。更令人费解的是，在流行区长期反复感染的人群中，部分会逐渐产生对重度感染的抵抗力，但科学家们数十年来始终未能破解这种"部分免疫"的免疫学机制。传统动物模型与自然感染研究各自存在局限：小鼠无法完全模拟人体免疫应答，而自然感染又存在暴露史不清、感染时间不明等"先天缺陷"。

来自荷兰莱顿大学医学中心（Leiden University Medical Center, LUMC）的研究团队另辟蹊径，设计了一项开创性的"三阶段"控制性人体感染研究（Controlled Human Infection, CHI）。他们让12名健康志愿者接受三轮精确计量的尾蚴感染（每次20条）和PZQ治疗，意外创造了五种不同性别组合的感染场景（7例纯雄性感染m-m-m，5例雄性-雌性-雄性序贯感染m-f-m）。通过与乌干达自然感染队列的平行对比，研究人员首次绘制出人类反复感染过程中的免疫应答动态图谱。

研究采用多维度技术手段：30参数光谱流式细胞术解析T细胞亚群；成虫（AWA）、尾蚴（CA）和虫卵（SEA）抗原特异性刺激实验；血清细胞因子多重检测；以及循环阳极抗原（CAA）精准诊断。所有实验均设立感染对照组（单次感染）和自然感染对照（乌干达流行区队列）。

"T细胞表型的微妙变化"部分揭示：重复感染组在第11周（第二次暴露后2周）出现初始CD4⁺ T细胞显著减少，同时效应记忆T细胞（EM）扩增。最具突破性的发现是，m-f-m组在第26周（第三次暴露后8周）出现独特的CD38⁺HLADR⁺ EM T细胞爆发式增长，这与外周血嗜酸性粒细胞升高显著相关，暗示潜在的虫卵致敏反应。

"重复感染诱导混合CD4⁺ T细胞应答"部分显示：成虫抗原（AWA）能引发强烈的Th1（IFN-γ、TNF）、Th2（IL-4、IL-13）和调节性（IL-10）混合应答，而尾蚴抗原（CA）反应微弱。m-f-m组对AWA和SEA的应答强度远超m-m-m组，特别是IL-13、TNF等细胞因子水平高出3-5倍，这种差异在26周达峰但30周有所回落。

"自然感染免疫特征"的对比研究发现：乌干达流行区人群呈现独特的抗炎状态（IL-10/TNF比值升高），对SEA几乎无反应，但对CA表现出更强的Th17应答。值得注意的是，m-m-m组的AWA特异性反应与自然感染组高度相似，而m-f-m组则展现出类似急性感染的超强反应模式。

这项发表于《Nature Communications》的研究颠覆了传统认知：首次证明无需虫卵存在，单性别感染即可诱导Th2应答；揭示雌雄尾蚴序贯感染会产生"免疫增强效应"；更重要的是，建立了人工感染模型与自然免疫的关联图谱。这些发现为疫苗研发提供了关键指导——有效的血吸虫疫苗可能需要模拟m-f-m感染诱导的免疫特征，而非单纯追求Th1或Th2极化应答。该研究同时为理解反复感染中的免疫调节机制开辟了新视角，其建立的CHI模型将成为未来疫苗评价的重要平台。