热休克蛋白70通过调控m6A修饰影响食管鳞癌热休克反应的分子机制研究

本研究揭示了HSP70在食管鳞癌(ESCC)热休克反应中的关键作用：通过结合METTL3/14复合体调控mRNA的m6A修饰模式，特别是促进8.92%热休克相关基因出现超m6A修饰(hyper-m6A)，其核定位强度与患者不良预后显著相关，为ESCC防治提供了新靶点。

　　

在全球癌症负担中，食管癌(EC)长期占据高发病率与高死亡率的双重威胁，其中食管鳞状细胞癌(ESCC)在中国太行山地区的发病率更是位居世界首位。尽管高温饮食已被确认为ESCC的独立风险因素，但热刺激如何驱动癌细胞恶性转化的分子机制始终是未解之谜。值得注意的是，作为细胞应激反应的核心调控因子，热休克蛋白70(HSP70)与RNA表观遗传修饰m6A（N⁶-甲基腺苷）在肿瘤发生中的作用均备受关注，但二者在热休克条件下的功能关联仍属空白。

山西省科技厅资助的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》发表的研究中，通过多组学联用技术揭示了HSP70调控m6A修饰的全新机制。研究人员首先采用45-65°C梯度热休克处理EC109细胞系，结合m6A-seq与RNA-seq筛选出具有特征性修饰模式的转录本；继而通过质谱分析鉴定METTL3/14复合体的互作蛋白网络；最后利用免疫组化检测临床样本中HSP70的亚细胞定位特征。

在"m6A促进ESCC细胞系的热休克反应"部分，研究发现ESCC细胞在m6A"书写器"(writer)METTL3/14缺失时表现出更高的凋亡率和更慢的恢复能力。通过双组学数据标准化，91.07%的m6A修饰变化与mRNA丰度变化一致，但8.92%的热休克相关基因呈现hyper-m6A修饰特征——其修饰增幅远超mRNA水平变化，且这些基因3'UTR区普遍存在A/U富集基序。

"讨论"部分阐明了HSP70的引导机制：热休克后，核内HSP70与METTL3/14复合体结合，特异性促进含A/U基序mRNA的hyper-m6A修饰。临床样本分析显示，HSP70在ESCC组织中的核定位强度与患者不良预后显著相关，这与其在培养细胞中主要定位于胞质的现象形成鲜明对比。

该研究首次建立了"热休克-HSP70核转位-m6A修饰重编程"的分子通路，不仅解释了高温饮食促进ESCC发展的表观遗传机制，更提出了核定位HSP70作为预后标志物的临床价值。从转化医学角度看，针对HSP70-METTL3/14互作界面的药物设计，或将为ESCC的精准防治开辟新途径。研究团队特别指出，这种应激响应机制可能普遍存在于各类上皮性肿瘤，为环境因素致癌研究提供了范式转移。