RNA结合蛋白HuR通过调控Drosha表达影响microRNA生物发生及其在胸外伤肠损伤中的作用机制

本研究揭示了RNA结合蛋白HuR通过直接结合Drosha mRNA的3'-UTR促进其翻译，并通过上调c-Myc间接增强Drosha转录，从而调控microRNA生物发生的双重机制。在胸外伤模型中，HuR-Drosha轴的功能障碍导致肠上皮细胞miRNA合成受损并加剧细胞凋亡，为肠屏障损伤治疗提供了新靶点。

　　

在生命科学领域，microRNA（miRNA）作为长度约22个核苷酸的非编码RNA，是基因表达调控的关键参与者。其生物发生过程始于细胞核内初级miRNA（pri-miRNA）的转录，经Drosha酶复合体加工形成前体miRNA（pre-miRNA），最终由Dicer酶切割成熟。这一精密调控系统对细胞应激响应至关重要，但关于RNA结合蛋白如何动态调控miRNA生物发生的机制仍存在重大知识空白。尤其值得注意的是，胸外伤患者常因肠功能障碍导致全身炎症和多器官衰竭，而肠上皮屏障修复的关键调控因子HuR（人类抗原R）在此过程中的作用尚未阐明。

针对这一科学问题，第四军医大学（现空军军医大学）的研究团队在《Experimental Cell Research》发表重要研究成果。研究人员通过miRNA测序技术分析HuR沉默的肠上皮细胞（IEC-6）miRNA表达谱，结合分子生物学实验验证HuR对Drosha的调控机制，并建立胸外伤小鼠模型评估HuR-Drosha轴的病理意义。关键技术包括：1）HuR基因沉默/过表达细胞模型构建；2）高通量miRNA测序；3）蛋白质-RNA相互作用分析（如RNA免疫沉淀）；4）胸外伤小鼠肠组织样本分析。

【研究结果】

1. HuR沉默导致miRNA广泛下调：在IEC-6细胞中沉默HuR后，370种成熟miRNA显著下调，仅2种上调，而piRNA（与miRNA不同的另一类小RNA）生物发生未受影响，提示HuR特异性调控miRNA合成通路。

2. HuR双重调控Drosha表达：机制研究表明，HuR直接结合Drosha mRNA的3'-非翻译区（3'-UTR）增强其翻译效率，同时通过上调转录因子c-Myc间接促进Drosha基因转录。这种"双保险"调控模式确保应激条件下Drosha的持续表达。

3. 胸外伤模型中HuR-Drosha轴功能障碍：动物实验显示胸外伤后肠上皮HuR表达下降，伴随Drosha减少、miRNA合成障碍和细胞凋亡（BAX/BCL2比例升高，caspase3剪切体增加），证实该通路在肠屏障损伤中的核心作用。

【结论与意义】
该研究首次系统阐明HuR通过转录-翻译双重机制调控Drosha表达，进而影响miRNA生物发生的分子通路。在胸外伤等应激状态下，HuR表达动态变化通过Drosha调控网络改变miRNA表达谱，这一发现为理解肠屏障功能障碍提供了新视角。更值得注意的是，HuR-Drosha轴作为可药物调控的靶点，为开发胸外伤后肠保护策略（如HuR激动剂或Drosha稳定剂）奠定了理论基础。研究还提示监测肠上皮HuR表达水平可能成为评估胸外伤预后的生物标志物。这些突破性发现不仅丰富了RNA结合蛋白功能研究的理论框架，更为临床转化提供了明确的方向。