揭示嘌呤代谢靶点在真菌性角膜炎发病机制中的作用：蛋白质组学与代谢组学联合分析

真菌性角膜炎(FK)是一种可致盲的严重角膜感染，现有治疗面临药物渗透性差、耐药性等问题。山东第一医科大学团队通过蛋白质组学与代谢组学联合分析，首次发现嘌呤代谢通路在FK中显著失调，鉴定出腺苷(AMP)、尿酸等6种差异代谢物，并证实外源补充腺苷可抑制茄病镰刀菌生长，为FK治疗提供了新靶点。

　　

真菌性角膜炎(Fungal Keratitis, FK)是一种由茄病镰刀菌(Fusarium solani)等致病真菌引起的严重眼部感染，在发展中国家尤为常见。患者常因角膜外伤或隐形眼镜佩戴不当感染，临床表现为剧烈眼痛、角膜溃疡甚至穿孔，最终可能导致不可逆的视力丧失。尽管现有抗真菌药物如那他霉素有一定疗效，但受限于角膜特殊的生理屏障，药物渗透性差、生物利用度低等问题始终困扰临床治疗。更棘手的是，长期用药易引发耐药性，而角膜移植又面临供体短缺等挑战。这些治疗困境促使科学家们不断探索FK的新型治疗靶点。

山东第一医科大学的研究团队创新性地采用多组学整合分析策略，通过建立小鼠FK模型，结合蛋白质组学和代谢组学技术，系统研究了FK发病过程中的关键分子事件。研究发现，嘌呤代谢通路在感染角膜中发生显著改变，其中腺苷(adenosine)、单磷酸腺苷(AMP)等代谢物水平异常波动，提示该通路可能成为干预FK的新靶标。相关成果发表在眼科领域权威期刊《Experimental Eye Research》上。

研究主要采用三项关键技术：首先通过茄病镰刀菌角膜感染建立小鼠FK模型，采用共聚焦显微镜和光学相干断层扫描(AS-OCT)进行病理验证；其次运用非靶向代谢组学筛选差异代谢物(DEMs)，结合KEGG通路分析锁定嘌呤代谢通路；最后通过靶向代谢组学定量检测小鼠和人类角膜样本中6种关键嘌呤代谢物水平。

主要研究结果

1. FK模型建立与验证

   通过 slit-lamp 检查、荧光素钠染色等技术确认模型成功建立，感染角膜出现典型水肿、炎症反应和菌丝浸润，角膜厚度显著增加。

2. 多组学联合分析揭示核心通路

   蛋白质组与代谢组数据整合发现134条共富集通路(P<0.05)，其中嘌呤代谢位居首位。该通路下游的腺苷、AMP显著降低，而次黄嘌呤(hypoxanthine)、黄嘌呤(xanthine)和尿酸(uric acid)显著升高。

3. 靶向验证代谢物变化

   人类角膜样本检测显示与小鼠模型一致的代谢模式：感染组腺苷、AMP降低而尿酸升高。值得注意的是，肌苷(inosine)在两组中均保持较高水平。

4. 外源代谢物抑制真菌实验

   体外培养证实腺苷和AMP能显著抑制茄病镰刀菌生长，首次从功能层面验证了嘌呤代谢物的抗真菌作用。

讨论与意义

该研究首次系统阐明了嘌呤代谢在FK发病中的核心作用，突破性地发现代谢中间产物腺苷和AMP具有直接抑制病原体的功能。这不仅为理解FK的分子机制提供了新视角，更重要的是开辟了"代谢干预"治疗FK的新思路——通过调节局部嘌呤代谢微环境，可能开发出穿透性强、副作用小的新型眼用制剂。研究采用的跨物种验证策略（从小鼠到人类样本）显著提高了结论的可靠性，而多组学整合分析方法也为其他感染性疾病研究提供了范式参考。未来研究可进一步探索嘌呤代谢物与免疫调控的交互作用，推动FK治疗从单纯抗真菌向"抗感染-免疫调节-组织修复"多靶点联合治疗的转变。