伪狂犬病毒通过GSDMD介导的炎症和细胞焦亡诱导自然杀伤细胞耗竭以促进感染和肺损伤

这篇研究揭示了伪狂犬病毒（PRV）通过激活gasdermin D（GSDMD）介导的细胞焦亡（pyroptosis）通路，导致自然杀伤（NK）细胞耗竭和肺组织损伤的关键机制。研究发现GSDMD缺失可减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）阳性巨噬细胞产生，从而保护NK细胞功能并减轻PRV致病性，而necrosulfonamide（NSA）抑制剂展现出良好的抗PRV感染潜力。

　　

伪狂犬病毒诱导肺损伤的分子机制

PRV感染引发GSDMD介导的细胞焦亡
伪狂犬病毒（PRV）感染猪和小鼠后，通过激活caspase-1切割gasdermin D（GSDMD）产生N端片段（GSDMD-NT），触发肺泡巨噬细胞和肺组织细胞的焦亡（pyroptosis）。感染模型中，乳酸脱氢酶（LDH）释放和促炎因子（IL-1β、TNF-α等）水平显著升高，伴随典型间质性肺炎病理特征——肺泡间隔增厚和炎性细胞浸润。

GSDMD缺失而非RIPK3缺失缓解PRV致病性
通过对比野生型（WT）、Gsdmd^-/-和Ripk3^-/-小鼠模型，发现Gsdmd^-/-小鼠感染后存活率显著提高，肺组织损伤减轻，病毒载量降低。而Ripk3^-/-小鼠仍表现严重症状，提示PRV主要通过GSDMD而非受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）介导的坏死性凋亡（necroptosis）通路引发病理损伤。

NK细胞耗竭是PRV免疫逃逸的关键
单细胞转录组分析显示，Gsdmd^-/-小鼠肺组织中NK细胞比例显著高于WT小鼠。流式细胞术证实PRV感染后WT小鼠NK细胞数量及功能标志物（IFN-γ、颗粒酶B）持续下降，而Gsdmd^-/-小鼠NK细胞活性保持。过继转移实验进一步表明，补充NK细胞可抑制PRV复制，而抗体耗竭NK细胞则加重肺损伤。

巨噬细胞-TNF-α轴调控NK细胞命运
PRV感染的巨噬细胞过度分泌TNF-α，通过NF-κB/GSDMD通路诱导NK细胞焦亡。Gsdmd^-/-巨噬细胞TNF-α分泌减少，且TNF-α中和抗体可逆转NK细胞耗竭。反之，外源TNF-α加剧NK细胞减少和肺损伤。这一调控轴在病毒促进免疫抑制中起核心作用。

NSA的潜在治疗价值
GSDMD抑制剂necrosulfonamide（NSA）处理可降低肺组织TNF-α水平，维持NK细胞数量，使感染小鼠存活率提升至80%。病理学显示NSA显著缓解肺泡出血和炎性浸润，病毒载量降低100倍，提示靶向GSDMD是抗PRV感染的可行策略。

研究意义与展望
该研究首次阐明PRV通过GSDMD-NK细胞轴加剧肺损伤的机制，为疱疹病毒免疫逃逸提供了新见解。靶向调控巨噬细胞活化或NK细胞焦亡通路（如NSA）可能成为防治伪狂犬病的新方向。未来需进一步解析巨噬细胞亚群在特定病理阶段的作用。