综述：靶向细胞焦亡在心肌炎症和纤维化中的作用：分子机制与治疗策略

这篇综述深入探讨了细胞焦亡（pyroptosis）在心肌炎症和纤维化（MF）中的调控机制及治疗潜力。作为炎症性程序性细胞死亡（PCD）的核心形式，其通过炎症小体（inflammasomes）、半胱天冬酶（caspases）和gasdermin蛋白的级联反应驱动心肌损伤修复失衡，为抗纤维化治疗提供了新靶点。文章系统梳理了最新分子通路发现、临床转化挑战及未来研究方向。

　　

Abstract
细胞焦亡作为一种由炎症小体（inflammasomes）和炎症性半胱天冬酶（inflammatory caspases）驱动的程序性细胞死亡（PCD），通过gasdermin蛋白的蛋白水解切割引发细胞膜孔形成和内容物释放，显著放大炎症反应。这种机制在慢性炎症相关疾病中加速病理进程，尤其与心肌纤维化（MF）——以炎症损伤后异常瘢痕组织沉积为特征的心血管疾病共性病理表现——密切相关。

分子机制与调控网络
心肌损伤后，NLRP3炎症小体的激活触发caspase-1依赖性切割gasdermin D（GSDMD），形成细胞膜孔隙并释放IL-1β、IL-18等促炎因子。新近研究发现，心肌细胞中gasdermin E（GSDME）的caspase-3依赖性激活可诱发次级焦亡，扩大炎症级联。线粒体活性氧（mtROS）和钾离子外流被证实为调控该通路的关键上游信号，而microRNA-223则通过抑制NLRP3表达负向调节焦亡。

心肌炎症-纤维化转化
持续的焦亡导致心肌成纤维细胞异常活化，促进I/III型胶原过度沉积。实验模型显示，抑制GSDMD可减少转化生长因子-β（TGF-β）的释放，阻断Smad2/3磷酸化，从而减轻纤维化。值得注意的是，焦亡相关炎症微环境还会招募M1型巨噬细胞，形成“炎症-纤维化”恶性循环。

治疗策略与挑战
靶向焦亡的抗纤维化方案包括：

1. 小分子抑制剂：如MCC950阻断NLRP3组装，disulfiram抑制GSDMD孔道形成
2. 基因干预：腺相关病毒（AAV）递送shRNA沉默caspase-1
3. 天然化合物：芹菜素（apigenin）通过Nrf2/HO-1通路减轻氧化应激
   然而，现有手段面临递送效率低、组织特异性差等问题。类器官芯片和单细胞测序技术的应用，为精准解析心肌细胞亚群焦亡特征提供了新工具。

未来展望
探索组织特异性gasdermin亚型调控、开发时空可控的基因编辑策略，以及整合多组学数据建立焦亡-纤维化预测模型，将成为该领域突破方向。临床前研究需重点关注焦亡抑制剂与传统抗心衰药物的协同效应，以期为MF治疗提供全新干预窗口。