癌症治疗耐药机制突破与联合治疗新策略：从分子靶点到临床转化

为解决癌症治疗中普遍存在的耐药性问题，研究人员系统综述了肿瘤异质性导致的治疗抵抗机制，包括生存因子高表达、基因突变、多药耐药(MDR)和肿瘤干细胞(CSCs)作用等关键问题。研究团队通过多组学方法鉴定了EGFR、PARP、AhR、STING等关键靶点，开发了针对LAG-3/TIGIT的双特异性抗体ZGGS15等新型联合治疗方案，在卵巢癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和三阴性乳腺癌(TNBC)等多种癌症模型中证实了协同治疗效果。该研究为克服临床耐药提供了创新性解决方案，具有重要转化医学价值。

　　

癌症治疗领域长期面临着一个棘手的难题——为什么初始有效的治疗方案最终会失效？这个被称为"治疗抵抗"的现象，如同医学界的"魔咒"，困扰着临床医生和研究人员。据统计，超过90%的癌症患者死亡与治疗抵抗相关，这使得攻克耐药性成为提高癌症治愈率的关键突破口。肿瘤细胞的狡猾之处在于它们能通过多种途径逃避治疗打击：有的像"变形金刚"般改变自身特性，有的像"特洛伊木马"一样借助外泌体传递耐药信号，还有的像"休眠种子"般以干细胞状态潜伏。这些复杂机制使得单一靶向药物往往难以取得持久疗效。

Texas A&M大学药学院的研究团队在《Scientific Reports》发表的重要综述，系统梳理了癌症治疗抵抗的最新研究进展。研究人员采用多学科交叉方法，整合了基因编辑(CRISPR)筛选、单细胞RNA测序(scRNA-seq)、外泌体分离鉴定等技术，并分析了来自胃癌、NSCLC和TNBC等临床样本队列数据。通过构建多种耐药细胞模型和动物实验，揭示了从分子机制到微环境调控的多层次耐药网络。

BRCA突变与PARP抑制剂抵抗机制
研究发现BRCA2突变卵巢癌细胞能通过上调同源重组修复(HRR)通路抵抗PARP抑制剂(PARPi)治疗。通过siRNA干扰和药物抑制实验证实，靶向ATR/CHK1通路可显著增强olaparib对BRCA2突变细胞的杀伤效果，这为克服PARPi耐药提供了新策略。

EGFR-TKI耐药与糖鞘脂代谢
针对NSCLC中EGFR-TKI耐药问题，研究团队发现osimertinib耐药与糖鞘脂代谢异常相关。使用PDMP抑制糖鞘脂合成可恢复耐药细胞对osimertinib的敏感性，这一发现为临床逆转TKI耐药提供了潜在靶点。

TNBC中AhR-STING-IFN调控轴
在三阴性乳腺癌(TNBC)研究中，首次阐明AhR通过抑制STING信号通路下调I型干扰素(IFN-1)产生的分子机制。联合使用AhR拮抗剂BAY和PARPi可协同激活STING通路，显著增强BRCA1阴性TNBC细胞的治疗敏感性。

免疫治疗新策略
在免疫治疗领域，研究团队开发了双特异性抗体ZGGS15，能同时靶向LAG-3和TIGIT免疫检查点。动物实验显示ZGGS15与PD-1抗体联用可产生协同抗肿瘤效应，且不诱发细胞因子释放综合征(CRS)，为克服免疫治疗耐药提供了新选择。

放疗联合免疫治疗
头颈鳞癌(HNSCC)研究表明，质子放疗联合PD-L1抑制剂对低免疫原性肿瘤效果显著，而X射线放疗联合免疫治疗对高免疫原性肿瘤更有效。这一发现为个体化放疗-免疫联合方案提供了理论依据。

线粒体RNA与表观遗传治疗
突破性发现低甲基化药物(HMAs)在实体瘤中失效与线粒体RNA(mtRNA)表达升高相关。CRISPR筛选鉴定出ELAC2核糖核酸酶是HMA增敏剂，联合使用mtRNA聚合酶抑制剂IMT-1可显著增强HMA疗效。

这项研究的重要意义在于系统揭示了癌症治疗抵抗的多元机制，并提出了针对性的联合治疗策略。从分子层面看，研究阐明了包括DNA损伤修复、代谢重编程、免疫微环境调控等多个通路在耐药中的作用；从临床转化角度，研究验证了多种具有应用前景的联合治疗方案，如PARPi联合ATR抑制剂、免疫双靶点抗体等。特别值得关注的是，研究强调了肿瘤微环境中细胞间通讯(如外泌体)和表观遗传调控在耐药中的关键作用，为开发新一代抗癌药物提供了方向。这些发现不仅丰富了癌症生物学的理论基础，更为临床克服治疗抵抗提供了切实可行的解决方案，将推动癌症治疗从单靶点向多维度联合治疗模式的转变。