Wedelolactone通过METTL3/BRD4轴抑制铁死亡减轻心肌缺血再灌注损伤的机制研究

本研究针对心肌缺血再灌注损伤(MIRI)缺乏有效治疗策略的临床难题，揭示了天然化合物Wedelolactone(Wed)通过靶向METTL3介导的m6A甲基化修饰，下调BRD4表达进而抑制心肌细胞铁死亡(ferroptosis)的新机制，为MIRI治疗提供了新型候选药物和精准干预靶点。

　　

心肌缺血再灌注损伤(MIRI)是临床血运重建治疗后常见的严重并发症，其复杂的病理机制导致现有治疗手段效果有限。随着铁死亡(ferroptosis)——
一种铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式——
在心血管疾病中的作用被逐步揭示，寻找能够特异性调控铁死亡的自然化合物成为研究热点。来自辽宁某研究机构的科研团队在《Tissue and Cell》发表的最新研究，系统阐明了传统药用植物活性成分Wedelolactone(Wed)通过靶向RNA甲基转移酶METTL3发挥心肌保护作用的全新分子机制。

研究人员采用大鼠左前降支结扎模型和H9c2心肌细胞氧糖剥夺/复氧(OGD/R)体系，通过多组学分析发现Wed能显著降低心肌梗死面积(23.7% vs 38.4%)，改善左室射血分数(68.2% vs 51.3%)。分子对接显示Wed与METTL3蛋白具有高亲和力(-8.9 kcal/mol)，实验证实Wed处理使心肌组织铁离子(Fe²⁺)含量降低42.3%，丙二醛(MDA)水平下降51.8%，同时恢复谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性。机制研究发现Wed通过抑制METTL3介导的BRD4 mRNA m⁶A修饰，使BRD4蛋白表达降低62.4%，最终阻断铁死亡关键通路GPX4/ACSL4的异常激活。

关键技术包括：SD大鼠在体缺血再灌注模型构建、H9c2细胞OGD/R模型建立、小分子化合物分子对接分析、m⁶A RNA甲基化测序、铁死亡相关指标检测（铁代谢、脂质ROS、线粒体形态）等。

【Wed administration alleviates cardiac dysfunction in MIRI rats】
通过超声心动图和TTC染色证实，Wed(50 mg/kg)处理使MIRI大鼠心肌梗死面积减少38.6%，左室收缩末期内径(LVIDs)改善29.3%，同时显著降低血清cTnI和LDH水平。

【Wed inhibits ferroptosis in MIRI】
透射电镜显示Wed能维持心肌细胞线粒体嵴结构，使线粒体体积缩小51.2%。Western blot证实Wed上调GPX4和FTH1表达，下调ACSL4和TFR1水平，形成典型的铁死亡抑制分子特征。

【Wed targets METTL3 to regulate m⁶A modification of BRD4】
RNA免疫共沉淀(RIP)实验显示Wed使BRD4 mRNA的m⁶A修饰峰度降低67.8%。双荧光素酶报告基因证实METTL3过表达可完全逆转Wed对BRD4 3'UTR甲基化的抑制作用。

该研究首次揭示Wed-METTL3-BRD4轴在调控心肌铁死亡中的核心作用，不仅为天然药物开发提供先导化合物，更创新性提出通过干预RNA表观遗传修饰防治MIRI的治疗策略。特别值得注意的是，Wed在低剂量(25 mg/kg)时即表现出显著保护效应，暗示其良好的临床转化潜力。研究人员建议未来可开展METTL3条件性敲除动物实验，进一步验证该通路的组织特异性调控机制。