综述：Hippo信号通路调控胰腺组织稳态的机制研究

这篇综述系统阐述了Hippo通路在胰腺发育、疾病中的核心作用：通过YAP/TAZ-TEAD轴调控多能胰腺祖细胞（MPCs）命运决定，异常激活可导致胰腺炎纤维化、胰腺导管腺癌（PDAC）进展及糖尿病β细胞凋亡。重点解析了KRAS突变与YAP协同驱动PDAC的分子机制（如STAT3/JAK通路），并探讨了靶向MST1/LATS2治疗糖尿病的潜力。文中创新性提出Hippo与Wnt/TGF-β等通路的交互网络，为胰腺疾病治疗提供新靶点。

　　

Hippo信号通路：胰腺稳态的守门人

作为进化保守的调控通路，Hippo信号级联反应从果蝇到哺乳动物均扮演着器官尺寸调控和细胞命运决定的关键角色。在胰腺中，这条通路犹如精密编排的交响乐指挥，协调着发育、再生和疾病的全过程。当核心激酶MST1/2-LATS1/2组成的磷酸化级联被激活时，下游效应因子YAP/TAZ滞留胞浆降解；反之则入核与TEAD1-4结合，驱动增殖相关基因表达。这种双稳态开关机制，正是胰腺组织稳态调控的核心密码。

胰腺细胞谱系决定的时空解码

小鼠胰腺发育分为胚胎特化期（E8.5-12.5）和形态构建期（E12.5至出生后）。背侧和腹侧胰芽通过PDX1、Ptf1a等"主调控因子"的时空表达逐步融合。研究揭示YAP/TEAD/SOX9轴如同分子导航仪，引导多能胰腺祖细胞（MPCs）的扩增——核内YAP富集于Sox9⁺/Ptf1a⁺的MPCs中，通过增强子网络驱动上皮生长。有趣的是，YAP在"干区"（trunk）与"顶区"（tip）细胞中呈现截然不同的命运：YAP⁺的干区细胞分化为导管细胞，而YAP缺失则促进Ngn3⁺内分泌前体向β细胞分化。

敲除上游激酶MST1/2会导致戏剧性表型：胰腺质量减少却伴随细胞增殖亢进。这看似矛盾的现象被揭示为"自我消化"与增殖的博弈——导管系统破坏引发酶原泄漏，而β-catenin/c-Myc轴又推动细胞周期。更引人注目的是，LATS1/2缺失通过VNN1-ROS-NF-κB通路诱发上皮间质转化（EMT），直接破坏胰腺形态发生。

胰腺炎中的双面角色

在急性胰腺炎（AP）模型中，cerulein诱导后YAP/TAZ表达飙升，通过CTGF/SPP1激活胰腺星状细胞（PSCs），形成"炎症-纤维化"恶性循环。慢性胰腺炎（CP）则呈现CEBPA-PTEN/SAV1-AKT-YAP级联失调，持续刺激PSCs产生胶原沉积。

但YAP也是组织修复的关键推手。实验显示，表达YAP^S127A的腺泡细胞可转分化为导管样祖细胞，这种可塑性为再生医学提供新思路。不过目前尚不清楚Hippo通路是否参与经典的hedgehog/Notch介导的再生过程。

PDAC演进中的枢纽地位

胰腺导管腺癌（PDAC）的发生如同多幕剧，YAP在不同场景扮演核心角色：

• 序幕（ADM阶段）：KRAS^G12D通过pPKCi抑制LATS1磷酸化，释放YAP驱动腺泡-导管化生（ADM）。此时YAP-TEAD4-STAT3轴增强细胞对炎性因子的敏感性，形成癌前病变。
• 高潮（肿瘤维持）：表观调控因子KDM2B通过降低MOB1表达，解除对YAP/TAZ的抑制；WNT5A则直接阻断LATS1/2磷酸化，促进核定位。YAP/TEADs随后启动代谢重编程（如UGP2介导的糖原合成）和免疫抑制微环境（通过IL-6/MDSCs招募）。
• 终章（转移复发）：KRAS突变消失后，70%复发肿瘤出现YAP扩增。YAP-TEAD2-E2F轴重新激活细胞周期，展现惊人的通路代偿能力。

针对YAP的靶向策略层出不穷：

• 光敏剂verteporfin破坏YAP-TEAD相互作用
• VGLL4模拟肽竞争性结合TEAD
• 达沙替尼通过增强YAP磷酸化阻断核转位

糖尿病治疗的新靶标

在糖尿病β细胞中，Hippo通路呈现"促亡护存"的精密平衡：

• 死亡信号：MST1通过AKT-JNK-BIM轴诱导线粒体凋亡，并磷酸化PDX1^T11导致其泛素化降解，双重打击β细胞功能。
• 生存希望：YAP过表达能上调硫氧还蛋白Trx1/2，抑制caspase-3剪切；而TAZ可与PDX1协同促进胰岛素生成。

基于此开发的XMU-MP-1（MST1抑制剂）在STZ糖尿病模型中显示出显著保护效应，使β细胞质量增加40%。更令人振奋的是，腺病毒介导的YAP^S127A表达可使成年β细胞重新进入增殖周期，且不改变细胞身份。

未解之谜与未来方向

尽管取得突破，仍有关键问题待解：Hippo如何与TGF-β/Wnt通路协同调控胰腺再生？YAP在肿瘤微环境中如何精确调控CAFs与免疫细胞的对话？针对MST1的抑制剂（如IHMT-MST1-39）如何平衡β细胞保护与EGFR抑制副作用？这些问题的解答，将推动胰腺疾病治疗进入精准调控新时代。