调节性T细胞通过抑制干扰素γ产生淋巴细胞保护棕色脂肪组织产热功能

研究人员针对棕色脂肪组织（BAT）中调节性T细胞（Treg）的功能机制展开研究，发现其通过抑制局部淋巴细胞产生的干扰素γ（IFN-γ），防止线粒体功能障碍，从而维持BAT的产热能力和冷耐受性。这项研究揭示了Treg在代谢组织稳态中的核心作用，为代谢综合征和肥胖相关疾病的免疫治疗提供新靶点。

　　

棕色脂肪组织（BAT）以其独特的产热能力成为代谢研究的热点，但其免疫微环境调控机制尚不明确。既往研究表明，内脏脂肪组织（VAT）中的调节性T细胞（T_reg）对代谢健康至关重要，而BAT中T_reg的亚群特征和作用机制仍是未解之谜。哈佛医学院（Harvard Medical School）的研究团队通过多组学分析发现，BAT中存在独特的T_reg亚群，其通过抑制局部淋巴细胞产生的干扰素γ（IFN-γ），保护棕色脂肪细胞免受线粒体损伤，从而维持机体的产热能力和冷适应功能。这项突破性成果发表于《Science Immunology》，为理解免疫-代谢交互提供了新视角。

研究采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）解析T_reg异质性，利用Foxp3-DTR小鼠模型进行细胞特异性清除，结合间接 calorimetry 监测能量代谢，并通过电镜观察线粒体超微结构。8周龄C57BL/6J雄性小鼠的BAT、皮下脂肪（SAT）和内脏脂肪（eVAT）样本构成主要研究对象。

棕色与皮下脂肪组织含有相似的T_reg细胞群
通过流式细胞术和转录组分析，研究人员发现BAT与SAT的T_reg均高表达组织驻留特征基因（如Irf4、Il10），但不同于eVAT中富含ST2⁺亚群的特性。这种差异提示脂肪 depot 特异性微环境塑造了T_reg的异质性。

脂肪组织T_reg包含四个功能亚型
单细胞测序鉴定出静息型、IL-18R1^hi型、Tbx21⁺型和Il1rl1^hi型四个亚群。其中IL-18R1^hi亚型在冷刺激下选择性扩增，其特有的CD73高表达特征暗示其通过腺苷通路调控局部免疫。

急性T_reg缺失引发BAT特异性炎症
Diphtheria toxin介导的T_reg清除导致BAT（而非SAT）中IFN-γ⁺ CD4⁺ T细胞和NK细胞扩增。全组织转录组显示氧化磷酸化和脂肪酸代谢通路显著下调，伴随UCP1蛋白减少和线粒体嵴结构破坏。

冷耐受缺陷与线粒体功能障碍直接相关
代谢笼实验表明T_reg缺失小鼠在4°C暴露后无法维持高能量消耗（EE），核心体温下降1.5°C。电镜显示棕色脂肪细胞线粒体出现嵴断裂，而β3肾上腺素受体激动剂CL316243处理证实这种损伤独立于交感神经调控。

IL-18R1^hi T_reg亚群是关键调控者
遗传学实验证实，特异性敲除T_reg的IL-18R1会解除对IFN-γ⁺淋巴细胞的抑制，重现线粒体功能障碍表型。机制上，该亚群可能通过竞争性结合IL-18和分泌CD73衍生的腺苷发挥双重调控。

这项研究首次阐明BAT T_reg通过"免疫检查点"机制维持代谢稳态的全新范式。Zammit等揭示的IL-18/IFN-γ轴调控网络，不仅为理解肥胖相关代谢紊乱提供新思路，也为开发靶向脂肪组织免疫微环境的疗法奠定基础。特别值得注意的是，该团队发现T_reg在不同代谢组织（如骨骼肌和脂肪）中均通过控制IFN-γ来保护线粒体功能，暗示这可能是进化保守的代谢-免疫调控机制。未来研究可进一步探索如何通过调节特定T_reg亚群改善人类的产热代谢。