青春期长期亮丙瑞林暴露对雌雄长埃文斯大鼠下丘脑-垂体基因表达的性别差异性调控研究

针对GnRH激动剂长期使用对青春期发育影响的机制不明问题，研究人员通过建立亮丙瑞林(LEU)处理的长埃文斯大鼠模型，采用实时荧光定量PCR技术，首次系统揭示了LEU通过差异性调控下丘脑POA/MBH区和垂体中Kiss1、Esr1/2、Ar、Gnrh1/r等关键基因表达，形成允许初期青春期发育但阻滞完全性成熟的特殊补偿机制，为性别焦虑患者的GnRH激动剂治疗提供了重要分子依据。

　　

青春期是大脑与生殖系统协同发育的关键时期，而使用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂延缓青春期发育已成为性别焦虑青少年的标准治疗手段。然而，这种药物干预如何影响神经内分泌系统的发育？长期抑制下丘脑-垂体-性腺轴（HPG axis）会引发哪些分子层面的代偿机制？这些问题直接关系到千百万接受GnRH激动剂治疗青少年的神经发育安全性。美国南卫理公会大学（Southwestern University）的Fay A. Guarraci团队在《Hormones and Behavior》发表的研究，首次揭示了亮丙瑞林（Leuprolide acetate, LEU）对青春期大鼠神经内分泌基因网络的性别特异性调控模式。

研究人员采用实时荧光定量PCR、激素检测等关键技术，以出生后25-50天的长埃文斯大鼠为模型，通过每日腹腔注射50 μg/kg LEU建立青春期抑制模型。实验设计严格对照性别因素，分别检测下丘脑视前区（POA）和内侧基底下丘脑（MBH）这两个调控青春期启动和性行为的关键脑区，以及垂体中六种关键基因（Kiss1、Esr1、Esr2、Ar、Gnrh1、Gnrhr）的表达变化，同时监测血清性激素水平。

在"亮丙瑞林延迟雌雄大鼠青春期"部分，研究证实LEU处理使雌性阴道开放（VO）时间延迟5天（42.25±1.41天 vs 37.25±0.56天），雄性包皮分离（PPS）延迟更显著（p<0.001），这与临床观察到的青春期抑制效应高度一致。

"基因表达变化"部分显示：在垂体层面，两性均出现Esr2和Gnrhr表达上调；但雌性Esr1下调而雄性Ar上调，呈现典型性别二态性。在下丘脑层面更为复杂：雄性POA区Kiss1显著降低，而MBH区Gnrh1和Kiss1却反常升高；雌性仅MBH区Kiss1增加。这种区域特异性的表达模式提示，LEU可能通过重塑Kisspeptin-GnRH信号通路的空间分布格局来维持基础生殖功能。

值得注意的是，尽管血清性激素水平无统计学差异，但LEU处理组呈现降低趋势，这与基因表达变化共同构成"允许初期发育（如VO/PPS）但阻滞完全成熟（如动情周期、性行为）"的分子基础。

讨论部分深入阐释了这些发现的科学价值：首先，MBH区Kiss1表达上调可能是维持GnRH脉冲分泌的代偿机制，这解释了为何LEU处理大鼠能完成VO/PPS等早期青春期标志；其次，POA区Kiss1的性别差异性变化与既往报道的LEU对雄性性行为影响更大现象相符；最后，垂体中雌激素受体（Esr1/2）和雄激素受体（Ar）的性别特异性调控，可能通过改变垂体对下丘脑信号的敏感性来调节LH/FSH分泌。

这项研究首次绘制出GnRH激动剂处理下神经内分泌系统的分子适应图谱，不仅为临床使用亮丙瑞林治疗性别焦虑和性早熟提供了机制解释，更揭示了药物干预下大脑发育的可塑性边界。特别是发现MBH-POA基因表达梯度重塑这一新机制，为理解青春期时序调控的神经基础开辟了新视角。未来研究需要进一步明确这些分子变化是否具有行为相关性，以及停药后的可逆性程度，这些都将直接影响GnRH激动剂在青少年中的长期安全性评估。