综述：工程化生物材料支架在骨膜再生中的应用研究进展

这篇综述系统阐述了仿生骨膜支架在骨再生领域的最新进展，重点探讨了通过模拟天然骨膜（periosteum）的多层结构（outer fibrous layer/inner cambium layer）、整合生物化学因子（BMP-2/VEGF）和生物物理刺激（topography/piezoelectricity）来构建功能性人工骨膜（artificial periosteum）的策略，为治疗慢性骨缺损提供了创新性的组织工程解决方案。

　　

骨膜解剖与功能的简要概述

骨膜作为覆盖骨表面的特殊结缔组织，由外纤维层（outer fibrous layer）和内形成层（inner cambium layer）构成复杂的三维结构。外纤维层富含胶原基质和弹性纤维，提供机械支撑；内形成层则富含成骨祖细胞（osteoprogenitor cells）、间充质干细胞（MSCs）和丰富的血管网络。在骨折愈合过程中，骨膜通过三个重叠阶段发挥作用：炎症期、修复期和重塑期。骨膜源性细胞能分泌BMP-2、TGF-β和IGF-1等生长因子，同时通过机械应力激活Wnt/β-catenin等信号通路，协同促进骨再生。

骨膜再生的工程化生物材料支架

研究人员开发了多种仿生策略来模拟天然骨膜：

1. 天然聚合物支架：胶原（collagen）和明胶（gelatin）构建的双层支架能模拟骨-骨膜界面，其中3D打印的胶原下层支持成骨分化，电纺胶原上层抑制纤维组织浸润。壳聚糖（chitosan）和纤维蛋白（fibrin）则因其促血管生成特性被广泛应用。
2. 合成聚合物复合物：PLGA和PCL等材料通过结合羟基磷灰石（HA）和生物活性玻璃（bioactive glass）增强力学性能和成骨活性。例如，掺入MgO/ZnO纳米颗粒的PCL/明胶复合膜展现出抗菌和促血管双重功能。
3. 细胞负载系统：将MSCs与内皮细胞共培养形成的细胞片（cell sheet）技术，或通过3D生物打印精确排布细胞，可重现骨膜的细胞微环境。

仿生设计策略的创新突破

1. 生化因子调控：通过缓释系统递送小分子化合物（如淫羊藿苷icariin）或基因治疗（BMP-2质粒）来激活特定通路。例如，载有去铁胺（deferoxamine）的纳米纤维能通过HIF-1α通路促进血管生成。
2. 拓扑结构引导：微沟槽图案（40-120μm）和纳米纤维排列可定向引导细胞迁移和分化。弹性木材启发的各向异性支架能模拟骨膜的机械特性。
3. 电刺激响应：压电材料（如BaTiO₃）在机械载荷下产生内源性电场，通过激活Ca²⁺内流和PI3K-Akt通路促进成骨。
4. ROS调控：掺入纳米铈（nCe）的蛋壳膜能通过Ce³⁺/Ce⁴⁺氧化还原循环清除过量活性氧，改善糖尿病骨缺损的再生微环境。

临床转化挑战与前景

当前人工骨膜仍面临自体细胞来源有限、长期免疫相容性不确定等问题。未来发展方向包括：

1. 开发患者特异性（patient-specific）的4D打印支架，动态响应生理环境变化
2. 整合神经化设计（innervated constructs）以恢复骨-神经-血管单元功能
3. 通过单细胞测序技术解析骨膜干细胞的异质性
4. 建立标准化的临床前大动物模型（如羊胫骨缺损）评估安全性

该领域正从单纯的结构仿生迈向智能调控阶段，通过多学科交叉融合，有望实现功能性骨再生的精准医疗。